Fakta a mýty v antitrombotické léčbě

Tyto a mnohé další aktuální otázky byly předmětem sympozia společnosti PRO.MED.CS konaného v rámci letošního výročního kongresu ČIS ČLS JEP. Stav poznání v oblasti antitrombotické léčby zmapoval ve svém sdělení prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., z Ústavu farmakologie 3. LF UK v Praze. Upozornil, že v současnosti se vede velká odborná debata o tom, zda je protidestičková léčba kyselinou acetylsalicylovou (ASA) účinná i v dalších letech po IM nebo cévní mozkové příhodě a zda je dostatečně doložena její účinnost u žen nebo u podskupin, jako jsou senioři či diabetici. Letos v září byla publikována analýza švédského registru léčiv, která zahrnula celkem 600 000 pacientů léčených ASA aspoň rok po prodělaném IM či iktu. Compliance nemocných byla vyšší než 80 % a osoby byly sledovány nejméně tři další roky. „Asi 10 procent pacientů z vlastní iniciativy vysadilo léčbu ASA a toto vysazení u nich zvýšilo incidenci kardiovaskulárních příhod o celkem 37 procent. Riziko stoupalo bezprostředně po vysazení ASA. U pacientů v primární prevenci se incidence zvýšila o 28 procent, v sekundární prevenci pak téměř o 50 procent. Analýza také ukázala, že ASA je účinná srovnatelně u mužů a žen, diabetiků a seniorů,“ komentoval výsledky prof. Bultas. Doplnil, že efekt léčby ASA přetrvával celé tři roky sledování.

Další zajímavou praktickou otázkou je, zda pacientům podávat ASA ve formě enterosolventních tablet, nebo tablet s rychlým uvolňováním. ASA je slabá hydrofilní kyselina a jako taková se vstřebává pouze v kyselém prostředí při pH pod 3,5. Takové pH nalezneme v žaludku nebo proximálním duodenu. Odtud se lék dostává do portálního oběhu, kde inaktivuje trombocyty. Poté, po průchodu játry, je ASA deacetylována na salycilovou kyselinu, která již není ireverzibilně schopna inhibovat trombocyty. Optimální je tedy dosáhnout vstřebání ASA v žaludku nebo horní části duodena a jejího působení v portálním oběhu. To umožňuje jen rychle vstřebatelná forma ASA, nikoli enterosolventní.

Studie Japanese Primary Prevention Project (JAMA 2014) provedená s enterosolventní ASA u osob v primární prevenci, stejně jako studie AAA z devadesátých let provedená u nemocných s asymptomatickou formou aterosklerotického postižení dolních končetin, ukazují, že léčba touto formou ASA dosahovala efektu srovnatelného s placebem.

Výsledky recentní studie ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly) u více než 19 000 osob v primární prevenci, které by mohly přinést další důležité poznatky, nebyly zatím zveřejněny. Pro úplnost je třeba zmínit čtyři týdny trvající studii ISIS 2 (Lancet, 1998), v níž byla léčba enterosolventní formou ASA u pacientů se suspektním IM srovnávána s placebem, streptokinázou a kombinací ASA se streptokinázou. Pokles mortality podáním samotné streptokinázy (25 %) byl při současné terapii ASA zvýrazněn na 42 % v porovnání s placebovou skupinou, při podání do šesti hodin dokonce na 53 %. Uvedená kombinovaná terapie vedla i k podstatnému poklesu výskytu reinfarktů. Jak ale zdůraznil prof. Bultas, dle metodiky byly tablety ASA před užitím rozkousány, čímž došlo ke změně formy léčiva. To mohlo podstatně ovlivnit výsledky celé studie.

Protidestičková léčba je v klinické praxi často kombinována s antikoagulační terapií. Na letošním kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Barceloně byly představeny výsledky studie COMPASS (Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease), jejímž cílem bylo ověřit, zda přímé perorální antikoagulans rivaroxaban (2x 5 mg) či kombinace rivaroxabanu (2x 2,5 mg) s ASA (1x 100 mg) sníží výskyt velkých vaskulárních příhod typu MACE (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, iktus či infarkt myokardu). Studie COMPASS randomizovala celkem 27 395 pacientů ze 33 zemí. Ukázalo se, že přidání rivaroxabanu k ASA ve srovnání s ASA samotnou o 24 % snížilo riziko kardiovaskulárního úmrtí, iktu nebo IM a o 18 % zvýšilo celkové přežití. Rivaroxaban samotný v dávce 5 mg dvakrát denně nebyl lepší než samotná ASA. Přidání rivaroxabanu k ASA zvyšovalo riziko krvácení, nejčastěji do gastrointestinálního traktu, ale nebylo zjištěno žádné významné zvýšení rizika fatálního nebo intrakraniálního krvácení. Problémem studie COMPASS nicméně podle prof. Bultase bylo, že pacienti užívali enterosolventní tablety, které nemají jasně doloženou účinnost.

Rok 2017 zamíchal také s dosavadními doporučeními pro antikoagulační léčbu u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI a mají zavedený stent. Dosud jim byla podávána tzv. triple-terapie (antikoagulans v kombinaci s ASA a klopidogrelem či tikagrelorem). „V praxi nicméně panovaly obavy ze zvýšeného rizika krvácení při této léčbě. Letos publikovaná studie RE-DUAL PCI, od níž se očekávala odpověď, zda je léčba NOAC, v tomto případě dabigatranem, pro pacienty s fibrilací síní bezpečná a ochrání je před výskytem tromboembolických příhod, ukázala, že duální léčba má stejnou účinnost jako triple-terapie, ale je spojena s nižším rizikem krvácení. Výskyt závažných nežádoucích účinků a mortalita byly srovnatelné,“ řekl prof. Bultas. Dodal, že z perorálních antikoagulancií je u nás i ve světě stále nejvíce používaný warfarin a nové léky,tzv. gatrany a xabany (NOAC), ovládly zhruba třetinu trhu. Warfarin má podle prof. Bultase stále ještě své místo v moderní medicíně. Intra- a interindividuální variablita warfarinu je známa, proto je jeho účinek pravidelně sledován. Obecně se ale méně ví, že také NOAC jsou variabilní. Např. ve studii ROCKET-AF s rivaroxabanem se dostalo až 41 % pacientů mimo terapeutické rozmezí, z toho 30 % nad a 10 % pod, a podobně tomu bylo i u dabigatranu. U apixabanu, díky tomu, že se podává 2x denně, byl tento rozptyl menší, mimo léčebné rozmezí se ocitlo pouze 16 % pacientů. „O variabilitě NOAC nevíme, protože léčbu pravidelně nemonitorujeme. Sledování INR u warfarinu tak nemusí být nutně zlem, ale naopak výhodou,“ myslí si prof. Bultas. Hodnoty INR nižší než 2 signalizují zvýšené riziko tromboembolie, hodnoty INR vyšší než 4 zvýšené riziko krvácení. Účinná léčba warfarinem tedy spočívá v nalezení rovnováhy mezi rizikem krvácení a trombózou.

Podíváme-li se na účinnost a bezpečnost warfarinu versus NOAC, při nepřímém srovnání warfarinu s rivaroxabanem, apixabanem, edoxabanem a dabigatranem v prevenci rekurence tromboembolické emoci (TEN), tj. po ukončení 3–12měsíční léčby, nebyl doložen rozdíl ani v účinnosti, ani v bezpečnosti. Proti placebu poklesl výskyt rekurence TEN o 80–90 %. V antikoagulační léčbě v profylaxi CMP u systémové embolizace a fibrilace síní byl porovnáván warfarin s dabigatranem, rivaroxabanem, apixabanem a edoxabanem. Účinnost byla sledována jako výskyt ischemických i hemoragických iktů a systémové embolizace. Bezpečnost byla hodnocena výskytem velkých hemoragických příhod, dominovaly hemoragické ikty. Z hlediska účinnosti v prevenci tromboembolických komplikací nebyl opět zaznamenán rozdíl mezi warfarinem a inhibitory faktoru Xa, pouze léčba dabigatranem (ve vyšší dávce) snížila výskyt trombotických iktů. Rozdíl byl zjištěn jen v bezpečnosti, warfarin byl spojen s vyšším rizikem iktů hemoragických. Když se subanalýza zaměřila na výsledky podle kvality kontroly antikoagulace při léčbě warfarinem, bylo doloženo, že při setrvání v terapeutickém rozmezí INR po dobu zahrnující nejméně dvě třetiny doby léčby nebyl rozdíl ani v účinnosti, ani v bezpečnosti. Rivaroxaban, edoxaban i dabigatran (ve vyšší dávce) v prevenci fibrilace síní zvyšovaly riziko krvácení do trávicího traktu o polovinu a více než warfarin. Naopak všechna NOAC jsou v prevenci fibrilace síní spojena s poklesem výskytu intrakraniálního krvácení. V post hoc analýze porovnávající gatrany (inhibitory trombinu) s warfarinem byl celkem v jedenácti studiích prokázán významný vzestup rizika infarktu myokardu (IM) u gatranů. Je pravděpodobné, že obecnou vlastností gatranů je, že mají méně protektivní účinek na rozvoj IM než warfarin a xabany. Rozdíl by mohl být vysvětlen rozdílným vlivem na aktivaci trombolýzy,“ konstatoval profesor Bultas. Zcela na závěr doplnil, že podle nové retrospektivní studie (Eur Heart J, 2017) vycházející ze švédského registru snižuje antikoagulační léčba (NOAC i warfarinem) u pacientů s fibrilací síní riziko demence o 50 %. Ochranný efekt antikoagulační léčby přetrvával celých osm let sledování.

Perioperační péče o pacienty s antiagregační léčbou

Doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D., z II. interní kliniky – Oddělení klinické hematologie FN a LF UK Hradec Králové, navázal, že osob léčených antiagregancii není u nás vůbec málo a s tím, jak obecná populace stárne, bude těchto jedinců přibývat. Se stárnutím populace také roste pravděpodobnost intervenčních zákroků, rizika pádů a různých poranění. „Musíme na to reagovat úpravou operačních postupů. Hlavně u akutních operací se rozhoduje především na základě multioborového konsenzu,“ konstatoval doc. Dulíček. „Pokud řešíme krvácení či operaci, musíme si vždy položit otázku, jak silná je indikace antikoagulační a antiagregační léčby, jinými slovy proč pacient tuto léčbu bere? Je rozdíl, zda jde o nemocného s mechanickou náhradou chlopně, nebo nemocného devět měsíců po trombóze.“ Kromě toho je zapotřebí přihlédnout i k charakteru chystaného výkonu, prokrvenosti operovaného orgánu či míře aktivace fibrinolýzy a také naplánovat postupy pro lokální zvládnutí krvácení.

Mezi intervenční výkony spojené se zvýšeným rizikem krvácení u jedinců na antitrombotické terapii patří zejména urologické operace, zavedení pacemakeru nebo implantabilního kardioverteru, resekce polypů v tlustém střevě, resekce střeva, operace CNS. Pro správnou přípravu na operaci existuje celá řada odborných doporučení (mezi hojně přejímané patří např. guidelines American College of Chest Physicians), řada z nich se však opírá o důkazy z observačních studií nebo jde o názory expertů. Jak shrnul doc. Dulíček, u elektivních výkonů se daří dospět ke konsenzu, ale u výkonů urgentních stále zůstávají nezodpovězené otázky. Na významu tak nabývá individualizovaný přístup a multioborové rozhodování.

Nejjednodušší situace panuje při plánovaných výkonech u pacientů v primární prevenci. U nich se antiagregační terapie vysazuje 5–7 dnů před zákrokem. Zubní zákroky, operace katarakty, kožní biopsie, angiografické diagnostické výkony či endoskopie lze provádět při plné antiagregační terapii. U pacientů v sekundární prevenci, kteří nepodstupují vysoce rizikovou operaci, se doporučuje v terapii ASA pokračovat. Zhruba týden před výkonem se ASA vysazuje, pokud operace bude probíhat v oblasti s vyšším rizikem krvácení. Nejsložitější situace nastává u nemocných, kteří mají zavedený stent. Zde se odborná doporučení shodují na tom, že hlavní slovo by měl mít kardiolog.

Obecně lze říci, že elektivní výkony by neměly být prováděny, pokud je lze odložit, a to nejméně o šest týdnů od zavedení stentu kovového nepotaženého a o šest měsíců u stentů potažených. U pacientů léčených duální terapií, u nichž hrozí vysoké riziko perioperačního krvácení, by měl být vysazen klopidogrel na 5–7 dnů a pokračování léčby ASA by mělo být zváženo. Po operaci by pak měla být zahájena profylaxe nízkomolekulárním heparinem (přehledně viz Postupy při plánovaných zákrocích). „Klíčové je mít na paměti, že vysazení antiagregační léčby u osob se stentem by mělo proběhnout jen se svolením kardiologa,“ upozornil doc. Dulíček. Co se týče urgentních zákroků, je otázkou především to, zda nemocnému podat trombokoncentrát, nebo nikoli. „Monitorování účinku léku není v této situaci příliš přínosné a čekat například na vyšetření agregace destiček může trvat dlouho, navíc nebývá rutinně dostupné. Plazma je obecně považována za univerzální hemostatický agens a operatéři s ní tolik neváhají jako s trombokoncentrátem. Panuje totiž obava z toho, že by pacient ihned po podání trombocytů mohl dostat trombotickou příhodu. Víme ale, že po podání trombokoncentrátu se dostaneme maximálně na 80 procent normální destičkové aktivity u jedinců, kteří užili poslední dávku antiagregační léčby 24 hodin před podáním trombokoncentrátu. Vždy je třeba zvážit, zda riziko závažného krvácení převažuje nad rizikem trombózy,“ doporučil na závěr doc. Dulíček.

Postupy při plánovaných zákrocích

Perioperační péče o pacienty s antikoagulační léčbou

Jak už bylo řečeno, řada výkonů je spojena s velmi nízkým rizikem krvácení. U nich není nutno přerušovat ani antiagregační, ani antikoagulační léčbu. U pacientů léčených warfarinem je optimálním postupem zkontrolovat INR týden před výkonem, a pokud se hodnoty pohybují mezi 2–3, není nutné měnit dávku warfarinu a je doporučeno zkontrolovat INR den před výkonem. Jiným případem je kolonoskopie. „Pokud bychom během přípravy na vyšetření, které spočívá v lačnění a podpoře vyprazdňování, ponechali stejnou dávku warfarinu, hrozí pacientovi riziko předávkování warfarinem v důsledku urychlení pasáže stolice a poruchy vstřebávání vitaminu K,“ upozornil prim. MUDr. Petr Kessler z Oddělení hematologie a transfuziologie Nemocnice Pelhřimov. Dodal, že kolonoskopie je navíc pro pacienty nepříjemné vyšetření, a proto je lepší pacienta připravit i na případnou polypektomii.

U výkonů s vyšším rizikem krvácení se doporučuje vysadit warfarin pět dnů před zákrokem a den před výkonem zkontrolovat INR. Pokud je vyšší než 1,5, je vhodné podat 1 mg vitaminu K per os a zkontrolovat INR ještě těsně před samotným výkonem. Warfarin se doporučuje opětovně nasadit 12–24 hodin po operaci, pokud pacient neprodělal abnormální krvácení. Podle slov prim. Kesslera je první dva dny optimální podat přibližně dvojnásobnou dávku warfarinu a dále pokračovat dávkou standardní (a někdy naopak dávkou nižší, např. u pacientů s malnutricí).

Prim. Kessler zodpověděl i otázku, zda a v jakých dávkách provádět perioperační bridging nízkomolekulárním heparinem, nebo nikoli. Postup se liší podle toho, z jaké indikace nemocní užívají warfarin. „V literatuře neexistuje příliš důkazů. Našel jsem jen jednu randomizovanou studii zabývající se otázkou bridgingu, a to u pacientů s fibrilací síní (NEJM, 2015 – pozn. red.). Více než 1800 pacientů, kteří měli warfarin vysazený více než pět dnů před operací a po ní znovu nasazený, bylo randomizováno buď k placebu, nebo k dalteparinu v terapeutické dávce. Podání dalteparinu nesnížilo výskyt komplikací charakteru tepenné trombózy. Naopak, u nemocných došlo k výraznému zvýšení krvácení. Víme tedy, že překlenovací podávání terapeutické dávky nízkomolekulárního heparinu nesnižuje riziko trombotických komplikací vyplývajících z fibrilace síní, a naopak zvyšuje riziko krvácení,“ konstatoval. Doplnil, že většina pacientů v této studii měla CHADSVASc skóre 0–4 a nepatrná část z nich měla vysoce rizikovou fibrilaci síní. „Doporučení podat profylaktickou dávku nízkomolekulárního heparinu v prevenci pooperační trombózy výsledkem této studie dotčeno není,“ zdůraznil prim. Kessler.

Nicméně v klinické praxi zůstávají ještě další otázky: Podávat současně s warfarinem také profylaktickou dávku nízkomolekulárního heparinu po výkonu i v případě nízkého rizika TEN? Podávat vyšší než profylaktickou dávku nízkomolekulárního heparinu u pacientů s vysokým CHADSVASc skóre? Podle současných poznatků není nutné výkon spojený s minimálním rizikem TEN doprovázet překlenovací léčbou nízkomolekulárním heparinem a stejně tak není nutné podávat vyšší než profylaktickou dávku pacientům s vysokým CHADSVASc skóre.

Pro vhodný postup u pacientů s TEN jsou dostupné jen omezené údaje ze studií.

Podle prim. Kesslera panuje obecná shoda na tom, že pokud je pacient více než tři měsíce po TEN, měl by pooperačně užívat profylaktickou dávku nízkomolekulárního heparinu až do doby nástupu účinku warfarinu. Pokud měl příhodu TEN před méně než třemi měsíci, je vhodné elektivní operaci odložit. Pokud ji odložit nelze, doporučuje se podávat profylaktickou dávku nízkomolekulárního heparinu před operací hned poté, co poklesne INR pod 2, a také po operaci. Pokud od příhody TEN uplynulo méně než měsíc, je doporučeno podávat profylaktickou dávku nízkomolekulárního heparinu před operací i po operaci a u vybraných případů zvážit zavedení dočasného kaválního filtru (zejména u pacientů, u nichž se TEN manifestovala plicní embolií).

U pacientů s umělou chlopní je k dispozici dostatek studií, ale jedná se o značně nehomogenní soubory a žádná ze studií není randomizovaná. Podle prim. Kesslera je proto zatím optimální řídit se doporučením ACCP z roku 2012: pacientům s bileaflet umělou chlopní bez dalších rizikových faktorů podávat profylaktickou dávku nízkomolekulárního heparinu jako prevenci TEN až do dosažení terapeutického rozmezí. Pokud mají nejméně jeden další rizikový faktor, tak je doporučeno od druhého až třetího dne zvýšit dávku nízkomolekulárního heparinu na intermediární dávku, tedy polovinu terapeutické dávky 2x denně. A v případech všech ostatních chlopenních náhrad je doporučováno začít profylaktickou dávkou, tu od druhého až třetího dne zvýšit na dávku terapeutickou. „Nicméně po publikaci těchto doporučení vyšla metaanalýza oněch mnoha nehomogenních studií, z níž vyplynulo, že časné zvyšování dávky nízkomolekulárního heparinu výrazně zvyšuje riziko krvácivých komplikací. Podle této práce je tedy vhodné zvýšit dávku až někdy kolem čtvrtého či pátého dne,“ upřesnil prim. Kessler.

Pokud je nutné přistoupit k urgentnímu výkonu u pacientů na warfarinu, ukázalo se, že při podání koncentrátu protrombinového komplexu (KPK) je významně dříve dosaženo adekvátního snížení INR (na méně než 1,3) ve srovnání s čerstvě zmrazenou plazmou. Rozdíl v incidenci TEN a krvácení však prokázán nebyl. KPK by tedy měl být podáván tehdy, pokud je potřeba operovat do dvou hodin, nebo pokud je pacient předávkován warfarinem. Dávka KPK je určena v SPC přípravku a závisí na aktuálním INR. Plazmu lze podat v případě, že není k dispozici KPK, nebo pokud lze operaci odložit o více než dvě hodiny a INR se pohybuje pod 3,5. Po výkonu je další postup stejný jako u plánovaného výkonu.