Zahraniční host letošních Jedličkových dnů prof. Heinz Wiendl z Westfälische Wilhelms-Universität Münster, SRN, věnoval svou přednášku přehledu terapeutických možností, které jsou – nebo by záhy měly být – k dispozici v léčbě roztroušené sklerózy.

Zdůraznil, že díky nim již nemusí být cílem „jen“ oddálení progrese nebo její zastavení, ale jde o funkční zlepšení a v budoucnu o funkční zotavení, v konečném důsledku tedy o vyléčení.

„Nové léky s sebou přinášejí něco, o čem jsme si kdysi ani netroufli uvažovat – bavíme se o tom, co se bude dít v letech po léčbě,“ zdůraznil prof. Wiendl – a nabídl paralelu s revmatologií, v níž jako cíl existuje tzv. drug-free remission.

Prof. Wiendl rovněž úvodem připomněl, že se mění pohled na průběh choroby. V současnosti již podle jeho názoru neplatí, že zhoršování onemocnění a jeho progrese jdou v sekvenci po sobě, protože se ukazuje, že jedna fáze už v sobě může obsahovat i prvky té druhé.

Roztroušená skleróza je multifaktoriální onemocnění, na jehož vzniku se podílejí geny, imunitní systém a faktory prostředí. V zásadě se jedná o důsledek nerovnováhy imunoregulace (viz samostatný text).

 

Imunosuprese založená na...

... PLOŠNÉM OVLIVNĚNÍ IMUNITNÍHO SYSTÉMU

Její rozvoj začal neselektivními, široce působícími protizánětlivými a imunosupresivními přípravky k inhibici nebo ovlivnění imunitní odpovědi v periferii. Tyto léky nabízejí jen nepřímou strategii léčby nasedajících patologií. Proto se od začátku hledaly léčebné strategie RS, které by měly mít za cíl selektivně obnovit toleranci k vlastním antigenům a ponechat zdravý imunitní systém nedotčený.

... MONOKLONÁLNÍCH PROTILÁTKÁCH

Monoklonální protilátky byly poprvé zavedeny v 90. letech minulého století v transplantologii a onkologii a krátce poté se přenesly i do léčby autoimunitních onemocnění. Znamenaly příslib přesnějšího zacílení na dráhy patogeneze a byly vytvořeny tak, aby účinkovaly prostřednictvím specifických mechanismů. V léčbě autoimunitních onemocnění včetně RS se jedná o:

* blokádu adhezních molekul exprimovaných na lymfocytech a endoteliálních buňkách,

* eliminaci nebo depleci buněk nesoucích specifický marker (T buněk s příznakem CD4+ a CD8+, aktivovaných T buněk, B buněk a dendritických buněk),

  • zacílení na cytokiny, chemokiny a jejich receptory

 

Imunopatogeneze RS

 
  • Aktivace zánětu v periferii – antigen, který pronikl do organismu, je pohlcen a zpracován buňkou prezentující antigen (APC – makrofág, dendritická buňka) a jeho fragmenty jsou vystaveny na jejím povrchu. Po rozpoznání T buňkami je vyslán signál vedoucí k aktivaci Th (T-helper) buněk. Jejich klony pak vysílají signály k proliferaci B buněk prostřednictvím produkce interleukinů IL-4, IL-6 a dalších.
  • Migrace přes hematoencefalickou bariéru, která byla dlouho považována za neprostupnou pro leukocyty – až do potvrzení existence adhezivních molekul vaskulárního endotelu.
  • Centrální nervový systém – po setkání s antigenem dochází k reaktivaci a expanzi Th buněk, proliferaci B buněk, spouští se zánětlivá kaskáda a výsledkem je napadení a destrukce vlastní nervové tkáně. 

 

Imunomodulace

Imunomodulační strategie mohou zahrnovat:

* ovlivnění receptorů pro interferon beta,

* aktivaci buněk prezentujících antigen a následně nepřímou aktivaci T buněčných receptorů prostřednictvím polypeptidů,

* přerušení dozrávání aktivovaných lymfocytů prostřednictvím cytostatických, nikoli cytotoxických mechanismů.

Tyto monoklonální protilátky mají čistý protizánětlivý účinek redukcí aktivace T a B buněk. Účinek přetrvává, dokud je léčba podávána, a je plně reverzibilní.

 

Imunoselekce

Strategie je zaměřena na omezení migrace imunitních buněk a může zahrnovat:

* blokádu adhezních molekul,

* sekvestraci lymfocytů,

* blokádu chemokinů,

* narušení matrixových metaloproteináz.

Dané monoklonální protilátky tedy působí specifickou inhibici buněčné migrace prostřednictvím blokády adhezních molekul. Aktivované buňky imunokomplementu zůstávají v periferii a nemohou procházet přes hematoencefalickou bariéru do centrální nervové soustavy. Neutralizace funguje tak dlouho, jak dlouho je lék podáván, a je plně reverzibilní.

 

Imunodeplece

Depleční strategie podle prof. Wiendla cílí především na:

* CD4 (pravděpodobně selhává),

* protilátky proti T buněčným receptorům (efekt není dosud přesně znám),

* protilátky proti receptorům V beta (efekt není dosud přesně znám),

* markery exprimované na povrchu T a B buněk CD19, CD 20 a CD52.

Tyto monoklonální protilátky představují selektivní intervenci, jejich účinek přetrvává, dokud není látka vyplavena z cirkulace, a léčba zanechává trvalé změny v imunitní výbavě jedince. 

 

 

Zacíleno na B buňky

Výše uvedený mechanismus účinku se uplatňuje i u nových strategií léčby zaměřených na B buňky, které se nepochybně stanou základem budoucích postupů.

Bez ohledu na dosažené pokroky má velká část pacientů s RS svou chorobu – navzdory léčbě – stále aktivní. Pozornost se tedy obrací k lékům, které mají potenciál působit proti neurodegeneraci a podpořit remyelinizaci.

V nových evropských guidelines proto najdou své pevné místo léky zaměřené na selektivní depleci B buněk nesoucích marker CD20. Ten je exprimován primárně na zralých B buňkách, minimálně nebo vůbec ne na buňkách kmenových či plazmatických.

Deplece zralých CD20+ B buněk je předpokladem přímých a nepřímých účinků na patogenezi RS prostřednictvím vlivu na prezentaci antigenu, produkci protilátek, regulaci sekrece cytokinů i na ektopické lymfoidní struktury.

K původní chimérické protilátce rituximabu přistupuje nově i humanizovaná protilátka okrelizumab s vyšší buněčnou cytotoxicitou závislou na protilátkách a zároveň nižší cytotoxicitou závislou na komplementu.