Proto i satelitní sympozium společnosti MSD, konané v rámci brněnského internistického kongresu 20. září, pojalo všechny uvedené choroby a možnosti jejich léčby komplexně a hezky pohromadě – protože k sobě zkrátka patří.

 

Časná inzulinoterapie v kombinaci s PAD u diabetiků 2. typu

Po diabetu 2. typuje u pacientů třeba aktivně pátrat a do úvah je třeba zahrnout i faktor dědičnosti, jak uvedla ve své přednášce MUDr. Kateřina Urbancová z Diabetologické interní ambulance s. r. o., Ostrava. Připomněla pravidlo, že sečte-li se věk, ve kterém byl diabetes diagnostikován u otce, s věkem, kdy tato nemoc propukla u matky, výsledek se vydělí dvěma a vynásobí koeficientem 0,8 (protože následující generace je nemocí ohrožena vždy ve věku o něco nižším než ta předcházející), výsledkem je kritické věkové období, v němž diabetes hrozí potomkům.

Již od stanovení diagnózy diabetu mellitu 2. typu by měla být vedena intenzivní léčba k dosažení cílové koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA1c) nižší než 45 mmol/mol – samozřejmě s individualizací podle věku a komorbidit.Kromě léčby hyperglykemie je u diabetiků nezbytná i snaha o normalizaci krevního tlaku, hladin lipidů a ovlivnění protrombogenního stavu.

„Medicína založená na důkazech disponuje přesvědčivými daty o tom, že časná těsná kompenzace diabetu snižuje výskyt mikro- i makroangiopatických komplikací.U dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaného diabetu může i pozdější zlepšení kontroly onemocnění zpomalit progresi mikrovaskulárních změn – makroangiopatické komplikace však již neovlivní.Pozdní těsná kompenzace diabetu s komplikacemi naopak může být nebezpečná z hlediska rizika vzniku hypoglykemie,“ připomněla MUDr. Urbancová.

Lékem první volby diabetu 2. typu je metformin v dostatečné dávce, pokud jej pacient toleruje a pokud není kontraindikován. Není-li dosaženo optimální kompenzace, je třeba léčbu časně kombinovat – a preferovat přitom léky, které nepůsobí hypoglykemie a nezvyšují hmotnost. U neuspokojivě kompenzovaných diabetiků není podle MUDr. Urbancové důvod váhat s nasazením inzulinu, protože časná inzulinoterapie má své nezpochybnitelné výhody: „Jednak je vyšší pravděpodobnost dosažení cílové koncentrace HbA1c , k čemuž zpravidla stačí nižší dávka inzulinu, hmotnostní vzestup bývá menší a riziko hypoglykemie nižší. Důležitá je při časné inzulinoterapii i ochrana beta buněk.“

Logicky se naskýtá otázka, zda bude diabetik profitovat z kombinace časné inzulinoterapie s výhodami moderních perorálních antidiabetik (PAD), konkrétně gliptinu, tedy inhibitoru dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). MUDr. Urbancová připomněla, že jeho účinek je glukózodependentní, inhibice DPP-4 zvyšuje koncentraci aktivního GLP-1, riziko hypoglykemie je minimální, vliv na tělesnou hmotnost neutrální,a navíc je prokázána kardiovaskulární bezpečnost této léčby.

Studie CompoSIT-I srovnávala dva různé přístupy během zahájení inzulinoterapie u pacientů (s dobou trvání diabetu cca 10 let) léčených metforminem dávkou ≥ 1500 mg/den, kteří před randomizací užívali v kombinaci inhibitor DPP-4 sitagliptin (buď od počátku, nebo na něj byli převedeni z jiné léčby). Při zahájení inzulinoterapie byli rozděleni do dvou ramen – v prvním bylo spolu s inzulinem zachováno i podávání sitagliptinu 100 mg, ve druhém byl pacientům sitagliptin vysazen. Cílem bylo dosažení glykemie nalačno 4–5,6 mmol/l – s titrací inzulinu po třechdnech podle míry dosahování daného cíle.

Výsledkem 30týdenního sledování byly:

  •  signifikatně vyšší pokles HbA1c oproti výchozí hodnotě (o 1,88 % vs. 1,42 %, rozdíl 0,46 % ve prospěch ponechání sitagliptinu, p < 0,001),
  • vyšší procento pacientů, kteří dosáhli HbA1c pod 53 mmol/mol (54,2 % vs. 35,4 %, rozdíl 18,8 % ve prospěch ponechání sitagliptinu),
  • nižší potřeba inzulinu (denní dávka 53,2 U vs. 61,3 U, rozdíl 8 U ve prospěch ponechání sitagliptinu, p = 0,016),
  •  efektivnější pokles glykemie nalačno oproti výchozí hodnotě (o 4,71 vs. 4,35 mmol/l, rozdíl 0,36 mmol/l ve prospěch ponechání sitagliptinu),
  •  nižší riziko hypoglykemie (1,56 vs. 2,12 dokumentované symptomatické hypoglykemie na pacienta a rok, rozdíl 0,73 ve prospěch ponechání sitagliptinu, p = 0,039),
  • menší vzestup hmotnosti (1,5 ± 3,4 kg vs. 1,7 ± 3,9 kg ve prospěch ponechání sitagliptinu).

Závěrem MUDr. Urbancová shrnula, že studie CompoSIT-I ukázala, že zachování léčby inhibitorem DPP-4 a metforminem při zahájení léčby inzulinem umožňuje významnější zlepšení kompenzace diabetu bez zvýšení rizika hypoglykemie.

Výhody fixních kombinací v léčbě dyslipidemií

Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., vedoucí Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň, ve své přednášce připomněla výsledek velké metaanalýzy statinových studií zahrnujících více než 170 000 pacientů. Bylo prokázáno, že každé snížení koncentrace LDL cholesterolu (LDL-c) znamená pro pacienta snížení rizika úmrtí ze všech příčin o 10 %, úmrtí z koronárních příčin o 20 %, velké koronární příhody o 23 % a cévní mozkové příhody o 17 %. Snižování koncentrace LDL-c má přitom prokázaný benefit jak v primární, tak v sekundární prevenci. Ze studií se statiny plynei prokázaný vztah mezi snižováním koncentrace LDL-c a regresí procentuálního objemu ateromu.

Prof. Rosolová zdůraznila, že hypolipidemickou léčbu v primární prevenci KV onemocnění potřebují nejen pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem podle skórovacích tabulek a nemocní s extrémní hypercholesterolemií, ale podle současných vědeckých poznatků i všichni diabetici (bez ohledu na celkové riziko) a také pacienti s nefropatií (s glomerulární filtrací nižší než 60 ml/min/1,73m2). Dále pacienti hospitalizovaní s akutním koronárním syndromem, a to od prvního dne, bez ohledu na lipidogram, a nejvyšší možnou dávkou statinu (80 mg atorvastatinu, resp. 40 mg rosuvastatinu).

Jako primární cílové hodnoty koncentrace LDL-c se uvádí < 3 mmol/l v obecné populaci, < 2,5 mmol/l u pacientů s vysokým rizikem a < 1,8 mmol/l s velmi vysokým rizikem KV onemocnění. „Evropská doporučení jdou ještě dále a stanoví jako cíl léčby snížení koncentrace LDL-c nejméně o 50 % oproti výchozí hodnotě, u velmi vysoce rizikových pacientů tedy třeba až hodnotu pod 1 mmol/l,“ zdůraznila prof. Rosolová. Pokud k dosažení cíle nestačí monoterapie statinem nebo pokud pacient netoleruje vysoké dávky, je nutné hypolipidemickou léčbu kombinovat.

Prof. Rosolová připomněla, že existují dva zdroje cholesterolu – syntéza v játrech a absorpce ve střevě. Proti druhému uvedenému mechanismu je zaměřen ezetimib, selektivní inhibitor absorpce cholesterolu v kartáčovém lemu membrány enterocytu. Protože snížení dodávky střevního cholesterolu do jater stimuluje zvýšení syntézy LDL-c, zasahuje kombinace ezetimibu se statinem oba zdroje současně a představuje velmi účinnou kontrolu cholesterolu.

Ve studii IMPROVE-IT, která zahrnula více než 18 000 pacientů ve věku ≥ 50 let, kteří byli hospitalizováni v posledních 10 dnech pro akutní koronární syndrom a měli LDL-c většinou nižší než 2,5 mmol/l, byla ověřována účinnost kombinace simvastatinu 40 mg s ezetimibem 10 mg na ovlivnění primárního kompozitního cíle složeného z KV úmrtí, infarktu myokardu, dokumentované nestabilní anginy pectoris vyžadující rehospitalizaci, koronární revaskularizace nebo cévní mozkové příhody.

„Existují dva zdroje cholesterolu – syntéza
v játrech a absorpce ve střevě. Protože snížení dodávky střevního cholesterolu do jater stimuluje zvýšení syntézy LDLc, zasahuje kombinace ezetimibu se statinem oba zdroje současně a představuje velmi účinnou kontrolu cholesterolu.“
Box image

prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc.,

vedoucí Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň

U pacientů se simvastatinem samotným došlo k událostem primárního cíle v 34,7 % a bylo dosaženo průměrné koncentrace LDL-c 1,8 mmol/l. Ve skupině užívající kombinaci simvastatinu s ezetimibem se jednalo o 32,7 % a 1, 38 mmol/l. To představuje statisticky významné snížení rizika o 4 %.

„Mohlo by se to zdát relativně málo, ale zcela to zapadá do lineární závislosti snižování LDL-c a snížení počtu sledovaných příhod, kterou známe z jiných hypolipidemických studií. Vyjádřeno absolutními čísly,kombinace simvastatinu s ezetimibem zabránila ve studii IMPROVE-IT 183 infarktům myokardu, 80 cévním mozkovým příhodám a 162 perkutánním intervencím,“ připomněla prof. Rosolová a dále zdůraznila: „Již jedna z prvních subanalýz studie IMPROVE-IT prokázala, že mnohem vyšší benefit z kombinační léčby zaznamenali diabetici – a to není vše. Analýza publikovaná v r. 2016 prokázala, že největší profit z kombinace simvastatinu s ezetimibem mají nejrizikovější pacienti. Ti, kteří měli přítomny alespoň dva z následujících indikátorů rizika –věk nad 75 let, diabetes, hypertenzi, kouření, onemocnění periferních tepen, anamnézu CMP, anamnézu aortokoronárního bypassu, srdeční selhání či renální selhání eGFR < 60 ml/min/1,73m2–, snížili své riziko o 11 %. Pokud měli přítomny alespoň tři uvedené rizikové faktory, pak o 19 %.“

K dispozici jsou i data o účnnosti kombinace ezetimibu s atorvastatinem. Přidání 10 mg ezetimibu k nejnižší dávce atorvastatinu 10 mg přineslo snížení LDL-c o 53 %. To je stejný výsledek, jakého bylo dosaženo postupnou eskalací atorvastatinu samotného ve třechkrocích na 20 mg, 40 mg a konečně 80 mg (54 %).

Kombinace tedy představuje účinné řešení pro nemocné s dyslipidemií, kteří netolerují vysoké dávky statinů. Navíc teprve vyčerpání možnosti kombinace statinu s ezetimibem je podmínkou pro nasazení zatím poslední, velmi účinné léčby inhibitory PCSK9.

Důvodů, proč cílových hodnot LDL-c dosahuje v ČR navzdory léčbě stále jen cca polovina pacientů, je podle prof. Rosolové celá řada, ale nepochybně k nim patří přehnané obavy lékařů z nežádoucích účinků statinů ve vyšších dávkách, horší compliance pacientů k léčbě hypolipidemiky (v porovnání např. s antihypertenzní léčbou, intolerance statinů (která se však v pravém slova smyslu týká jen asi 10 % léčených) a také nedostatečná preskripce kombinace statinu s ezetimibem. Adherenci pacientů by mohl přitom posílit fakt, že jsou k dispozici fixní kombinace ezetimibu jak se simvastatinem (Inegy/MSD), tak s atorvastatinem (Zoletorv/MSD).

Jak připomněla závěrem prof. Rosolová, podle metaanalýzy studií publikované v r. 2010 v Hypertension zvyšují fixní kombinace adherenci pacientů statisticky významně o 21 % oproti kombinacím volným.

Nový NOAC v prevenci CMP u nemocných s fibrilací síní

Fibrilace síní (FS) je nejčastější arytmií v populaci. Postihuje 3 % lidí starších 20 let (cca 250 000 pacientů) a 5 % starších 65 let. Výskyt FS v populaci v posledních letech zdánlivě narůstá, což je však důsledek zlepšení její detekce zejména u asymptomatických jedinců a také stárnutí populace, jak zrekapituloval v úvodu poslední přednášky doc. MUDr. Josef Kořínek, Ph.D.,z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Vyšší prevalence FS je podle jeho sdělení spojena zejména se srdečním selháním na podkladě ICHS, hypertenzí, chlopenními vadami, obezitou, diabetem, vyšším věkem či chronickým onemocněním ledvin.

Fibrilace síní podle dat z Framinghamské studie zdvojnásobuje riziko úmrtí nezávisle na věku a zvyšuje (až trojnásobně) i riziko KV příhod, nejvíce srdečního selhání a CMP, a je rovněž nejčastější příčinou kardioembolizace. Navíc má CMP vzniklá v souvislosti s FS horší průběh oproti CMP z jiných příčin, je spojena s vysokým rizikem rekurence (12 % na 1 rok), s větší disabilitou i vyšší mortalitou.

Její patofyziologie je komplexní – dilatace levé síně zvyšuje riziko rozvoje FS, v jejímž důsledku dochází k mechanické dysfunkci levého ouška. Jeho nižší evakuace je pak příčinou stázy coby predisponujícího faktoru trombózy.

Důsledkem fibrilace síní je tachykardie jako systolická dysfunkce, ale také diastolická dysfunkce v důsledku chybějící vlny P, což má za následek různý stupeň plnění. Obojí dohromady pak zakládá podmínky pro rozvoj srdečního selhání. „Kontrola rytmu a frekvence ovlivní u FS symptomy, ale její vliv na dlouhodobou morbiditu a mortalitu je dosud nejistý,“ upozornil doc. Kořínek. Naopak prokázáno je, že ovlivnění protrombogenního stavu u fibrilace síní s cílem předejít cévní mozkové příhodě či systémové embolizaci (CMP/SE) vliv na snížení morbidity i mortality jednoznačně má.

„Ani vysoké riziko krvácení hodnocené podle
HAS-BLED skóre není u pacientů s brilací síní absolutní kontraindikací antikoagulační léčby, protože snaha zabránit CMP/SE je vždy na prvním místě.“

doc. MUDr. Josef Kořínek, Ph.D.,

II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze 

Dvěma třetinám CMP u pacientů s FS lze předcházet správnou antikoagulační léčbou. Metaanalýza 29 klinických studií s 28 000 pacienty ukázala, že dobře kontrolovaná léčba warfarinem (mezinárodní normalizovaný poměr INR v rozmezí 2–3) snižuje výskyt CMP o 64 % a úmrtí ze všech příčin o 26 %. Problémem léčby warfarinem je však právě ona zmíněná dobrá kontrola vyžadující pravidelný monitoring – při vyšším INR je pacient ohrožen závažným krvácením, při nižším je naopak nedostatečně chráněn před CMP. Warfarin má navíc řadu známých interakcí, mj. s potravinami, to vše činí jeho použití obtížným a pro pacienta dlouhodobě špatně akceptovatelným.

Významný krok směrem k bezpečnosti pacientů znamenal objev tzv. nových perorálních antikoagulancií (NOACs) cílených na koagulační kaskádu – přímého inhibitoru trombinu (dabigatran) a přímých inhibitorů faktoru Xa (apixaban, rivaroxaban a edoxaban). Posledně jmenovaný edoxaban přišel do klinické praxe zatím jako poslední v řadě a oproti jiným NOACs disponuje daty ze studie s největším množstvím pacientů a s nejdelší dobou sledování. Všechna NOACs byla v klinickém zkoušení porovnávána s warfarinem – a jak zdůraznil doc. Kořínek, právě ve zmíněné edoxabanové studii ENGAGE-AF byli pacienti v rameni s warfarinem nejlépe kontrolováni, medián doby strávené v terapeutickém rozpětí byl 68 %. O to obtížnější pozici měl edoxaban v průkazu své účinnosti i bezpečnosti – a o to přesvědčivější jsou i dosažené výsledky.

Edoxaban prokázal v prevenci CMP/SE minimálně stejnou účinnost jako warfarin. Ve vyšší dávce (60 mg) dokonce v porovnání s warfarinem snížil riziko sledovaných událostí o 13 %, výsledek však byl na hranici statistické významnosti. Po analýze modifikované populace podle původního léčebného záměru (modified intention to treat, mITT) vyšlo snížení rizika o 21 %, a to statisticky významně. Riziko hemoragické CMP bylo v celé léčené populaci nižší o 46 %. Edoxaban zároveň prokázal vyšší bezpečnost než warfarin – riziko závažných krvácení bylo o 20 % (60 mg), resp. o 53 % (30 mg) nižší.

V průběhu sympozia byla nastolena i otázka, zda a čím jsou jednotlivá NOAC jiná než ostatní. Celkem jednoduše lze odpovědět, že se liší dávkováním – edoxaban a rivaroxaban jednou denně, dabigatran a apixaban dvakrát denně –, což může hrát roli z hlediska komfortu pacientů a jejich adherence k léčbě. Dále už to tak snadné není, protože neexistuje žádná přímá head-to-head studie porovnávající NOACs navzájem. Pokus o srovnání tudížmůže vycházet pouze z výsledků jednotlivých registračních studií, ve kterých byly oproti warfarinu v prevenci CMP/SE statisticky významně účinnější dabigatran a apixaban. Pokud jde o bezpečnost, konkrétně snížení rizika krvácení, statisticky významně lepší oproti warfarinu byly ve svých studiích apixaban a edoxaban. Volba konkrétního NOAC tedy v klinické praxi závisí na individuálních potřebách a rizicích konkrétního pacienta a zkušenosti lékaře.

Jednu obecnou zásadu však doc.Kořínek přece jenom zdůraznil: ani vysoké riziko krvácení hodnocené podle HAS-BLED skóre není u pacientů s fibrilací síní absolutní kontraindikací antikoagulační léčby, protože snaha zabránit CMP/SE je vždy na prvním místě.