Inhibitor ACE a betablokátor jsou silnými partnery internistů

Využíváme ty správné inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) skutečně vždy a tam, kde je potřeba? Tuto otázku sobě i posluchačům položil 20. září prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., přednosta II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze, v úvodu satelitního sympozia společnosti Servier, jehož název parafrázujeme v titulku.

Univerzální užití od esenciální hypertenze po remodelaci myokardu

Prof. Linhart připomněl patofyziologii hypertenzního postižení – od endoteliální dysfunkce a zvýšení tepenné tuhosti přes přetížení levé komory, albuminurii a renální insuficienci až k aterotrombotickým příhodám, fibrilaci síní a srdečnímu selhání.„Tady všude máme možnost zasáhnout – ale smysl to má pouze tehdy, pokud zasáhneme včas, dříve než dojde k ireverzibilním změnám,“ zdůraznil a pokračoval: „Je cenné, že pro inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin máme k dispozici mnoho dat, která všechna svědčí pro to, že je můžeme použít od jednoduché esenciální hypertenze až po komplikovaná stadia a že jsme schopni s nimi ovlivnit remodelaci cévní stěny i remodelaci myokardu.“

Nejčastěji uváděným působením angiotenzinu je ovlivnění vazokonstrikce a zvýšení krevního tlaku. Prof. Linhart ovšem připomněl i jeho další vlivy – proliferativní s důsledkem změny tuhosti cévní stěny, prooxidativní, protože to jsou právě oxidované lipidy, které se podílejí na tvorbě aterosklerotického plátu a jeho pozdější destabilizaci, nebo permeativní, s čímž úzce souvisí rozvoj zánětu. Výsledkem všeho je pak ateroskleróza. „Působení angiotenzinu umíme zablokovat – nejen pomocí ACEi, ale i sartanů, a také betablokátory hrají svoji roli. V případě ACEi může být ale efekt zprostředkován i něčím navíc – a tím je bradykinin, jehož degradaci ACEi blokují. Bradykinin je sice na jedné straně z velké části zodpovědný za nežádoucí účinek v podobě kašle, ale na druhé straně zvyšuje účinnost vazodilatačních působků jak v tkáních, tak v cirkulaci a má i další antiagregační a antiproliferativní působení,“ konstatoval prof. Linhart a zdůraznil, že plný efekt ACEi na zachování bradykininu se dostavuje až u vyšších dávek.Proto podle sdělení prof. Linharta chybuje ten, kdo se v praxi u ACEi spokojí s antihypertenzním účinkem a nevyužije i jejich antioxidačního, antiproliferativního a antisklerotického efektu ve prospěchsvých pacientů.

I když má odborná veřejnost někdy tendenci předpokládat u inhibitorů ACE „class-effect“, prof. Linhart upozornil, že tomu tak není. Existuje řada rozdílů jak ve farmakokinetice, tak třeba i v afinitě. Poměr selektivity k bradykininu vs. angiotenzinu je nejvyšší u perindoprilu (1,44) oproti ramiprilu (1,16) a dalším ACEi, což je jedním z vysvětlení, proč je daná molekula účinná nejen ve snižování krevního tlaku, ale také v prevenci KV příhod.

Vliv ACEi na arteriální postižení

Cenná data o dopadu inhibice ACE na endoteliální dysfunkci přinesla studie CAFE, podstudie ASCOT-BPLA. „Všichni měříme tlak na paži, ale ukazuje se, že pro řadu komplikací je důležitější tlak v centru cirkulace, který se dá odvodit z hodnocení některých vyšetření, např. tvaru pulzové vlny,“ uvedl problematiku prof. Linhart a pokračoval: „Přesně to bylo provedeno ve studii CAFE, kde se ukázalo, že tlak na paži byl amlodipinem s perindoprilem ovlivněn velmi podobně jako atenololem s bendroflumethiazidem. Ale v centrálnímaortálním tlaku byl rozdíl 4 mm Hg ve prospěch amlodipinu s perindoprilem, což je z pohledu prognózy pacienta obrovské. Možná právě toto ovlivnění aortální tuhosti a centrálního tlaku bylo v zastřešující studii ASCOT-BPLA příčinou, proč v ní u pacientů léčených amlodipinem s perindoprilem došlo k tak výraznému poklesu KV komplikací a mortality.“

Že ACEi působí preventivně proti destabilizaci aterosklerotického plátu, je dlouhodobě známo – ale je možné s jejich pomocí ovlivnit i samotný průběh onemocnění? Ve studii PERSPECTIVE, která byla podstudií studie EUROPA, vyšel vliv perindoprilu na regresi aterosklerotického plátu statisticky nevýznamně, ale... Když se pacienti rozdělili podle toho, zda měli pláty kalcifikované, nebo nikoli, pak u těch, kteří ještě neměli kalcifikační změny, byl vliv perindoprilu na regresi prokázán. „To znamená, že s ACEi můžeme ovlivnit aterosklerózu, ale opět platí, že jsou třeba vyšší dávky,“ podotkl prof. Linhart.

Perindopril prokázal účinek i ve smyslu regrese remodelace na úrovni malých rezistenčních arterií – poměr medie k lumenu ovlivnil více než např. atenolol. „Položme si otázku, zda to vše má pro asymptomatického pacienta, který není dušný, nemá bolesti na hrudi ani palpitace, nějaký význam. Ano, má – ve studii s využitím pozitronové emisní tomografie se ukázalo, že podávání perindoprilu s indapamidem je schopno zlepšit koronární rezervu. Což je efekt, na který možná primárně nemyslíme, ale který je ve skutečnosti velmi zajímavý. Protože jak se dnes ukazuje, mikrovaskulární postižení a snížení koronární rezervy je jednou z příčin diastolického srdečního selhání,“ obrátil prof. Linhart pozornost k dalšímu souvisejícímu tématu.

Cíle pro ACEi mezi hypertenzí a srdečním selháním...

I když příčinou srdečního selhání je dnes do velké míry ischemická choroba srdeční, toto onemocnění má stále těsnou spojitost s hypertenzí. Existuje řada maladaptivních dějů, kterými se organismus tlakovému přetížení brání. Angiotenzin II se podílí na tom, že se zprvu kompenzovaná, často koncentrická hypertenze stane dekompenzovanou – což je, jak připomněl prof. Linhart, jedním z mechanismů rozvoje spíše systolické dysfunkce. „Příčinou rozvoje diastolické dysfunkce pak je, že remodelace myokardu spojená s hypertrofií je při tlakovém postižení spojena nejen se zbytněním svalových vláken, ale také se zmnožením intersticia a se změnou poměru různých typů kolagenu v něm. Důsledkem je zvýšení tuhosti myokardu – nezřídka podceněný problém,“ konstatoval prof. Linhart. „Analýza 13 komunitních populačních studií z let 1997–2006 s pacienty vyžadujícími hospitalizaci pro srdeční selhání ukázala, že více než polovina z nich měla diastolické srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí. Tedy diagnózu, kterou dosud neumíme dobře léčit, ale které jsme zejména díky ACEi – především perindoprilu, jak ukázaly studie PROGRESS, EUROPA i ADVANCE – schopni předcházet. A dnes už víme i to, jakým mechanismem se tak děje.“

Diastolické srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí totiž není spojeno jen s hypertrofií levé komory a s množstvím kolagenu v intersticiu, ale jak již bylo řečeno výše, také s mikrovaskulárním postižením. „Výsledky studie PROMIS-HF-pEF zveřejněné v průběhu letošního kongresu ESC ukázaly, že 75 % nemocných s diastolickým srdečním selháním mělo právě mikrovaskulární dysfunkci,“ připomněl prof. Linhart.

V ojedinělé studii (Schwartzkopff et al., Hypertension 2000), která by dnes již byla těžko proveditelná, byly pacientům s hypertenzí, hypertrofií levé komory a mikrovaskulárním postižením léčeným po dobu 12 měsíců perindoprilem prováděny endokardiální biopsie. A bylo pozorováno významné snížení frakce kolagenu. „To znamená, že jsme schopni navodit regresi změn, které mají vztah k srdečnímu selhání,“ zdůraznil prof. Linhart. „A co víc – studie se vedle frakce kolagenu zaměřila i na hodnocení koronární perfuze a potvrdila statisticky významný účinek na zlepšení koronární rezervy. Pacienti tedy z léčby profitovali komplexně – regresí hypertrofie a fibrózy myokardu i zlepšením mikrovaskulární anginy.“

Mimochodem, i když zaznělo, že již rozvinuté diastolické srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí zatím z hlediska úspěšnosti léčby spíše odolává, nemusí to podle prof. Linharta platit absolutně. „Kdyby studie PEP-CHF s perindoprilem zahrnula více pacientů, třeba přes 10 000, jak je dnes obvyklé, pravděpodobně by dosáhla už po prvním roce statistické významnosti v ovlivnění počtu úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání. Takto máme k dispozici sice jen trend, nikoli tvrdá data,ale určitě neuděláme chybu, když pacienty s diastolickým srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí budeme léčit ACEi, jmenovitě perindoprilem,“ dodal.

... a po infarktu myokardu

To, že nemocní po infarktu myokardu se systolickou dysfunkcí, která má tendenci progredovat do dilatace levé komory, profitují z léčby ACEi, která může zabránit remodelaci, je známo již z historických dat s kaptoprilem. Ovšem perindopril ve studii PREAMI, která zařadila starší pacienty s infarktem myokardu, prokázal statisticky významný účinek na ovlivnění remodelace levé komory. Podle prof. Linharta byl právě tento efekt tahounem úspěchu celé studie ve snížení počtu událostí primárního cíle složeného z úmrtí, hospitalizace a právě remodelace levé komory.

Takže: používáme vždy ty správné ACEi ve správných indikacích?

Závěrem prof. Linhart zrekapituloval, že podle platných doporučení jsou inhibitory ACE – spolu se sartany, blokátory vápníku, diuretiky a betablokátory –stále léky první volby. Již od začátku by měly být podávány v kombinacích, nejlépe fixních, díky nimž lze dosáhnout kontroly krevního tlaku rychleji a pro pacienta komfortněji.

Šíře indikací ACEi je široká a zahrnuje především:

* arteriální hypertenzi – od esenciální (v monoterapii i kombinaci) po komplikovanou, tzn. s renálním postižením, po infarktu myokardu či u nemocných se srdečním selháním),

* onemocnění po prodělaném infarktu myokardu – u nemocných s vysokým KV rizikem (projevy aterosklerózy),

* srdeční selhání (ACEi jako léky první volby v kombinaci s betablokátory a diuretiky),

* nefropatii s proteinurií.

Komu současně ACEi a betablokátor?

Z přednášky MUDr. Evy Kociánové z I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc nabízíme přehledný souhrn z aktuálně platných evropských doporučení týkajících se využití synergického efektu inhibice sympatického nervového systému s inhibicí renin-angiotenzin-aldosteronového systému.

Perindopril disponuje v současnosti ze všech ACEi nejširší evidencí, bisoprolol je metabolicky bezpečný, vysoce selektivní betablokátor s dobrou snášenlivostí.

Nonadherence k léčbě moderními betablokátory je podstatně nižší, než udávají starší literární data, řešením jsou fixní kombinace. Jedinou dostupnou fixní kombinací ACEi s betablokátorem je v současnosti bisoprolol s perindoprilem (Cosyrel, Servier) v šesti různých silách.

* Srdeční selhání

(podle doporučení ESC z r. 2016)

* Kombinace betablokátoru a ACEi je kardioprotektivní.

* U pacientů s redukovanou ejekční frakcí snižuje mortalitu o 23 %, a to i u asymptomatických.

* Titrace má být prováděna do maximální tolerované dávky.

* Špatná adherence pacienta k léčbě zhoršuje významně rizikoúmrtía rehospitalizace nezávisle na snaze lékaře, ale zároveň

* už jen střední (!) adherence lékaře zhoršuje významně riziko úmrtía rehospitalizace nezávisle na snaze pacienta. 

* Infarkt myokardu s elevacemi ST

(podle doporučení ESC z r. 2017)

* Kombinace betablokátoru a ACEi je kardioprotektivní.

* Cílem sekundární prevence pacientů po infarktu myokardu je snížit riziko, předejít opakování příhody a pokusit se oddálit úmrtí.

* Kombinace betablokátoru a ACEi zabraňuje remodelaci levé komory srdeční po infarktu myokardu a incidenci srdečního selhání u pacientů se zachovanou ejekční frakcí.

* Navzdory tomu již šestměsíců po prodělané příhodě neužívá předepsanou léčbu (vůbec nebo jen částečně) 50 % pacientů.

* Základem udržení spolupráce je opakovaná edukace a co největší zjednodušení léčebného schématu.

* Infarkt myokardu bez elevací ST

(podle doporučení ESC z r. 2017)

* V akutní fázi infarktu myokardu bez elevací ST profitují z podávání betablokátoru všichni pacienti, pokud nejsou kontraindikováni(úroveň doporučení IB).

* Nejnižší úmrtnost během hospitalizace mají ti s tepovou frekvencí 60–69 tepů/min.

* ACEi v dlouhodobé terapii podávat v případě, že nemocný má ejekční frakci levé komory (EF LK) 40 % a méně nebo srdeční selhání, diabetes či hypertenzi.

* Podle recentních doporučení ESC/ESH z r. 2018 pro léčbu hypertenze zvážit léčbu ACEi i u vysoce rizikových osob s manifestním onemocněním věnčitých tepen již při hodnotách krevního tlaku 130–139/85–89 mm Hg.

* Betablokátory lze v dlouhodobé terapii preskribovat u nemocných s EF LK ≤ 40 %, pro ostatní indikace nejsou dostatečná data (při reperfuzní léčbě po infarktu myokardu neprokázaly betablokátory mortalitní benefit, ale prokazatelně snižují rekurenci).

* Stabilní ICHS

(podle doporučení ESC z r. 2013)

* Betablokátory podávat pro kontrolu symptomů a srdeční frekvence, u asymptomatických pacientů s okrskem ischemie rozsáhlejším než 10 % pro prevenci arytmií.

* ACEi indikovat u všech nemocných s hypertenzí, srdečním selháním nebo diabetem.

* Podle doporučení ESC z r. 2016 pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání 2016 zohlednit vliv ACEi na zabránění, resp. zpomalení vzniku srdečního selhání a zvážit jejich podání u všech nemocných se stabilní ICHS i bez prokázané systolické dysfunkce levé komory.

* Kombinace ACEi a betablokátoru statisticky významně snižuje šestiměsíční mortalitu po revaskularizaci (data z registru EMMACE-2).

* Arteriální hypertenze

(podle doporučení ESC/ESH z r. 2018)

* Kombinace ACEi a betablokátoru je první volbou u hypertenze s fibrilací síní, srdečním selháním, ischemickou chorobou srdeční nebo po infarktu myokardu.

* Tuzemská doporučení zahrnují navíc ještě dvě další indikace: hypertenzi se známkami zvýšené sympatické aktivity a esenciální tremor.

* Kombinace ACEi a betablokátoru je vhodná u arteriální hypertenze se zvýšenou neurohumorální aktivací, po které je vhodné pátrat v anamnéze a laboratorních markerech, vodítkem je tepová frekvence > 80 tepů/min.

* Kombinace obsahující betablokátor a ACEi mají signifikantně nižší riziko vzniku diabetu než ostatní kombinace s betablokátory (tuzemská doporučení z důvodu možné kumulace nežádoucích metabolických účinků nedoporučují dvojkombinaci diuretika a betablokátoru).

* ... a pozitivní čísla na závěr

MUDr. Kociánová se podělila o výsledky analýzy dat od více než 11 400 pacientů léčených betablokátorem, kteří byli zařazeni ve studiích EUROPA, PROGRESS a ADVANCE. Po přidání ACEi perindoprilu do kombinace bylo prokázáno statisticky významné snížení rizika:

* KV mortality, nefatálního infarktu myokardu a nefatální CMP coby kompozitního cíle o 20 %,

* nefatálního infarktu myokardu o 23 %,

* KV mortality o 27 % a

* celkové mortality o 22 %.