V odborném programu kolokvia PragueONCO nemůže chybět sekce žhavých novinek, tradičně označovaná anglickým termínem HOT LINES. A právě mezi „HOT LINES“ byla zařazena velmi zajímavá přednáška, v níž Dr. Jennifer McQuadeová, M.S., M.A., LAc, z Melanoma Medical Oncology, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA, nastínila, jak zásadní roli hraje podle poznatků z výzkumu mikrobiom při odpovědi onkologických pacientů na imunoterapii.

„Dosáhli jsmeobrovských pokroků v léčbě rakoviny díky inhibitorům imunitních kontrolních bodů,ale odpovědi na tuto léčbu jsou heterogenní,“ řekla úvodem a poznamenala, že o tom, zda pacient na léčbu odpoví, nebo vůči ní bude rezistentní, rozhoduje celá řada aspektů – vnitřní i vnější prostředí nádoru, charakteristika pacienta, kterou tvoří neovlivnitelné (věk, pohlaví) i ovlivnitelné faktory (obezita, dieta, cvičení, stres, spánek). Velký význam pak zřejmě má úzký vztah, který existuje mezi střevním mikrobiomem a imunitním systémem.

Dr. McQuadeová upozornila na animální studie publikované v roce 2015 v Science, které u myší demonstrovaly, že střevní mikrobiom by mohl ovlivňovat odpověď na imunoterapii: komenzální Bifidobacteriumpodle výsledků tohoto výzkumu podporují protinádorovou imunitu a usnadňují fungování protilátek antiPD-L1 i antiCTLA-4. Tato zjištění byla podpořena poznatky získanými nedávno na lidské kohortě: ukázalo se, že střevní mikrobiom respondérů na imunoterapii je odlišný od střevního mikrobiomu nonrespondérů (Gopalakrishnanet al., Science 2018). Vnímavost na imunoterapii může být podle téže práce přenesena také fekální mikrobiální transplantací (FMT). Početné studie na lidských kohortách nyní podle slov Dr. McQuadeové podporují myšlenku, že existuje propojení mezi mikrobiomem a odpovědí na léčbu nádorů a rovněž toxicitou této léčby. Konkrétně hovořila o kohortách pacientů s melanomem, renálním karcinomem a nemalobuněčným karcinomem plic, které demonstrují odlišné signatury u respondérů versus nonrespondérů na ICB. 

Mikrobiom jako prediktivní biomarker?

Jak uvedla Dr. McQuadeová, byla již publikována práce, ježpopisuje identifikaci takové signatury střevního mikrobiomu, která značí vysokou pravděpodobnost odpovědi na protilátku antiPD-1, což naznačuje, že střevní mikrobiom by mohl být použit jako biomarker odpovědi na blokádu imunitního checkpointu (Gopalakrishnan et al., Science 2018).

Taková myšlenka s sebou podle Dr. McQuadeové přináší další otázky. Lze používat signatury střevního mikrobiomu jako biomarker odpovědi na imunoterapii? Jaká zkouška by měla být použita, aby byla rychlá, přesná a nákladově efektivní? Je možné vytvořit strategie monitorování střevních mikrobů a jejich funkce pro celkové zdraví?

Nabízí se podle ní také otázka, zda lze střevní mikrobiom modulovat za účelem zlepšeníodpovědina imunoterapii. V současné době probíhají četné studie zahrnující modulaci střevního mikrobiomu v kombinaci s odpovědí na blokádu imunitních checkpointů. Dr. McQuadeová upozornila, že slibná data ze dvou takových probíhajících studií byla prezentována během výročního setkání AACR v březnu 2019 a publikována v květnu 2019 v Science (Kaiser J.: Fecal transplants could help patients on cancer immunotherapy drugs). Patří mezi ně studie zkoumající použití FMT u pacientů s metastazujícím melanomem, kteří progredovali na antiPD-1 léčbě, přičemž její dosavadní výsledky jsou povzbuzující (NCT 03353402).

I nádor má svůj mikrobiom

Další zajímavosti se vážou k mikrobiomu nacházejícímu se uvnitř nádoru. Dr. McQuadeová upozornila, že bylo například již zjištěno, že bakterie uvnitř nádorů pankreatu mohou negativně ovlivňovat odpovědi na chemoterapii a imunoterapii (Geller et al., Science 2017; Pushulkar et al., Cancer Discovery 2018). Nicméně ne všechny mikrobyjsou špatné, neboť přítomnost některých jejich kmenů uvnitř tumorů je spojena s lepšími dlouhodobými výsledky pacienta (Riquelme et al., Cell 2019). Doplnila, že existuje také vzájemná komunikace (z angl. „cross-talk“) mezi střevním a nádorovým mikrobiomem, což podle jejích slov jen podporuje důvody pro FMT a další strategie modulace mikrobiomu u různých typů nádorového onemocnění.

Rovněž podle slov Dr. McQuadeové probíhají klinické studie, které se snaží využít poznatků získaných in vitro i in vivo a pokoušejí se na jejich základě definovat optimální konsorcia mikrobů schopná zvýšit odpověď na imunoterapii. 

Proč nestačí vzít si pilulku probiotik

Na závěr se Dr. McQuadeová samozřejmě zabývala otázkou, zda a jak může pacient sám ovlivnit svůj mikrobiom. Shrnula, že možností, jimiž lze střevní mikrobiom ovlivnit, je celá řada – od FMT přes stravu a potravní doplňky popodání mikrobiálního konsorcia či zacílení škodlivých mikrobů. Poznamenala, že její tým také studoval vliv faktorů stravy a životního stylu (stejně jako užívání OTC probiotik) na mikrobiom a odpověď a že příjem vlákniny byl spojen s odpovědí na imunoterapii. Existují podle ní důkazy, že změny stravy mohou mít pronikavý vliv na mikrobiom, nicméně jedná se o vliv krátkodobý. Užívání OTC probiotik bylo rovněž spojeno s menší rozmanitostí střevního mikrobiomu. Pacienti, kteří udávali užívání OTC probiotik, měli také menší pravděpodobnost, že budou odpovídat na antiPD-1 terapii. Smysluplnou cestou se podle Dr. McQuadeové ovšem jeví FMT.