Na exkurzi do světa TNF-alfa účastníky 7. dermatologického updatuzavedl MUDr. Jan Hugo z Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha. „Tento prozánětlivý cytokin ovlivňuje prakticky jakoukoli buňku, na kterou si vzpomenete – monocyty, endoteliální buňky, B-lymfocyty, T-lymfocyty, adipocyty, fibroblasty,“ uvedl přednášející a na příkladu komorbidit psoriázy demonstroval, jaké konsekvence to s sebou nese. Dostupná data dokazují, že u pacientů s psoriázou se více než uzbytku populace vyskytují i artropatická onemocnění, idiopatické střevní záněty, uveitida, roztroušená skleróza, metabolická onemocnění, kardiovaskulární choroby či deprese. V patogenezi všech hraje významnou roli právě TNF-alfa.

Už mladí pacienti do 35 let věku s těžkou lupénkou mají podle literárních údajů 2,5násobně vyšší riziko úmrtí, především vinou systémového zánětu. Ohroženi jsou hlavně aterosklerózou, která je dnes považována rovněž za důsledek zánětu cévní stěny, na jehož rozvoji se TNF-alfa také výrazně podílí. MUDr. Hugo připomněl mj. francouzskou studii (Bissonette et al.), v níž psoriatičtí pacienti léčení inhibitorem TNF-alfa adalimumabem podstupovali zároveň vyšetření PET CT karotid a vzestupné části aorty na přítomnost a rozsah zánětlivých lézí. Efekt adalimumabu se na jejich regresi projevil ještě dříve než na psoriatických ložiscích na kůži.

„Působení TNF-alfa v organismu je ovšem mnohoznačné. V mnoha případech je patologické, ale nelze zapomínat na situace, kdy je naopak protektivní – příznivě ovlivňuje hematopoézu, hraje roli v ochraně před bakteriálními infekcemi či v imunitním dohledu. Dobře lze tuto mnohoznačnost dokumentovat na příkladu tumorů, kde se TNF-alfa podílí jak na jejich genezi, tak na jejich regresi,“ připomněl MUDr. Hugo. Zdůraznil v této souvislosti nezastupitelnou roli dat z tzv. reálného světa, registrů a také kazuistik – tedy nástrojů pomáhajících orientovat se ve správném použití a minimalizaci rizik (nejen) inhibitorů TNF-alfa v klinické praxi u konkrétních pacientů.

 

Jako vejce vejci aneb když podobný, tak se vším všudy

Adalimumab je biotechnologicky připravovaná monoklonální protilátka proti TNF-alfa, tedy tzv. biologický lék. Na rozdíl od synteticky vyráběných molekul obsahují biotechnologicky připravené léky produkty či komponenty živých organismů – člověka, zvířete či mikroorganismů. Ačkoli se o biologických lécích hovoří především v posledních letech v souvislosti s monoklonálními protilátkami a fúzními či rekombinantními proteiny, MUDr. Hugo připomněl, že v širším slova smyslu je medicína zná již desítky let a běžně s nimi pracuje – ať už jde o vakcíny, krevní deriváty, inzuliny či xenotransplantáty.

Poté, co vyprší patentová ochrana syntetického léku, přicházejí na trh jeho generika, tedy molekuly se shodnou chemickou strukturou. Takové kopírování není u biologických léků samozřejmě možné, protože živou komponentu lze do značné míry napodobit, ale nikdy ne stoprocentně. Proto po vypršení patentové ochrany originálu nelze biologické produkty dalších výrobců nazývat generiky, ale jde o tzv. biosimilars, tedy léky biologicky podobné. Což s sebou podle MUDr. Huga logickynese úvahy o tom, zda jsou v praxi opravdu zcela zaměnitelné s původním lékem, zejména když na rozdíl od něj procházejí zpravidla testováním jen v jedné indikaci, od kterého se pak odvozuje, že mohou být užívány ve všech indikacích, pro které je registrován originál.

Jako příklad vskutku důkladného a důsledného klinického testování zvolil MUDr. Hugo biosimilární adalimumab (Hyrimoz, Sandoz) přicházející nově i do tuzemské praxe. Jeho subkutánní aplikace i dávkování jsou shodné s originálním lékem, stejně jako indikace – psoriáza, psoriatická artritida, juvenilní idiopatická artritida (od dvoulet věku), axiální spondylartritidy (ankylozující spondylitida a radiograficky neprokazatelná axiální spondylartritida), idiopatické střevní záněty (Crohnova nemoc, od šestilet věku) a hidradenitis suppurativa (včetně dospívajících od 12 let věku). Lék lze podávat až do druhéhotrimestru těhotenství, ani kojení není kontraindikací jeho užití.

MUDr. Hugo popsal, že účinnost a bezpečnost biosimilárního adalimumabu byla zkoušena v tzv. multiple switch studii, což je design, který dodává výsledkům maximální míru spolehlivosti. Na začátku byli pacienti s lupénkou randomizováni do dvou ramen k podávání biosimilárního, nebo referenčního (originálního) adalimumabu. Po 16 týdnech se obě ramena dále rozdělila. V rameni s biosimilárním adalimumabem pacienti buď pokračovali v této léčbě až do konce sledování, nebo absolvovali střídavý režim – převedení na referenční adalimumab (do 23. týdne), poté zpět na biosimilar (do 29. týdne), znovu na referenční adalimumab (do 35. týdne) a poté se až do 51. týdne znovu vrátili k užívání biosimilar. V ramenech s referenčním adalimumabem byl zvolen stejný design, pouze v opačném gardu.

„Není nutné obsáhle citovat, jakých hodnot PASI bylo v kterém rameni dosaženo – postačí konstatování, že křivky účinnosti měly vždy prakticky totožný průběh. Totéž lze říci i o výskytu nežádoucích účinků, to znamená, že účinnost i bezpečnost biosimilárního adalimumabu byly zcela srovnatelné s originálem,“ konstatoval MUDr. Hugo, který zároveň zdůraznil ještě jeden údaj.„Z hlediska klinické praxe nás samozřejmě zajímá také imunogenicita dané monoklonální protilátky, která je pro nás důležitá v případech, kdy musíme z nějakých důvodů přistoupit k převedení pacienta z jednoho léku na jiný. Za pozornost tedy stojí, že biosimilární adalimumab dosáhl v tomto ukazateli dokonce o trochu lepších výsledků, protilátky proti léku s ním v průběhu sledování vyvinulo jen 38,8 % pacientů oproti 45,3 % užívajícím referenční adalimumab.“

U biosimilárního adalimumabu ocenil i jeho aplikační nástroj – inovativní předplněné pero SensoReady. Mohlo by se zdát, že jde jen o nepodstatný detail, ale… „V nedávné době jsem se v ambulanci setkal hned se dvěma případy, u kterých jsem pochopil, že i na způsobu a komfortu aplikace záleží,“ zdůraznil MUDr. Hugo. „První byl dospělý muž, který nedokázal překonat svůj strach z injekcí, druhá byla žena, která jako většina těžkých psoriatiků měla i psoriatickou artritidu. Ta limitovala motoriku její ruky natolik, že si sama nemohla dost dobře injekci aplikovat.“ Ergonomický design aplikačního pera s trojúhelníkovým průřezem pro pohodlnou manipulaci pacientů s omezenou obratností, beztlačítková technologie pro automatickou aplikaci po přitisknutí pera na kůži, akustická a vizuální kontrola aplikace – to všechno jsou tedy detaily, které činí použití pera jednodušším a nepochybně i zvyšují compliance pacientů.

Na závěr uvedl MUDr. Hugo dvě kazuistiky, tedy dvě „klinické detektivky“dokumentující význam inhibice TNF-alfa v léčbě psoriázy u specifických pacientů.

Klinická detektivka č. 1

Pacientka (80 let) měla psoriázu již od mládí, posledních přibližně pět let se jedná o generalizované postižení. Je zároveň sledována na hematologii pro myelodysplastický syndrom, t. č. stabilní, bez hematologické léčby, pouze pozorována.

Pacientka byla léčena fototerapií, ani prolongovaných 50 sezení nemělo žádoucí terapeutický efekt. Po schválení hematologem byl podáván acitretin s postupným navyšováním až na 50 mg/den, kdy došlo ke vzniku vážných nežádoucích účinků. Léčba methotrexátem i cyklosporinem je z hematologického hlediska kontraindikována.

Po domluvě s ošetřující hematoložkou rozhodnuto zahájit za bedlivé monitorace léčbu inhibitorem TNF-alfa. Na začátku hodnota skóre PASI 20 a dermatologického indexu kvality života DLQI 16. Po 16 týdnech úspěšné léčby dosaženo PASI 90 a DLQI 2. 

Klinická detektivka č. 2

Mladý pacient (20 let), psoriáza diagnostikována na začátku puberty, několik posledních let ve fázi generalizovaného postižení. Léčen na psychiatrii pro těžkou formu deprese, navíc i pro opakované panické ataky. Navzdory psychiatrické léčbě je jeho stav nadále nestabilní, vyžaduje opakované změny medikace. Je sice jen spekulativní, ale velice pravděpodobné, že jeho psychický stav je ovlivněn i generalizovanou psoriázou.

Pacient léčen fototerapií bez efektu. Podávání methotrexátu mělo i při dávkách 15 mg/týden jen zcela minimální účinek. Apremilast již při nízkých dávkách vyvolal gastrointestinální potíže, na jejichž možnost vzniku byl pacient předem upozorněn, ale vystrašily jej natolik, že došlo ke zhoršení psychického stavu a léčba musela být vysazena. Cyklosporin a acitretin jsou u pacienta z psychiatrického hlediska kontraindikovány.

Po domluvě s ošetřujícím psychiatrem bylo rozhodnuto, že za bedlivé monitorace je možno zahájit léčbu inhibitorem TNF-alfa. Na začátku léčby PASI 16 a DLQI 21, po 16 týdnech dosaženo PASI 90 a DLQI 2.

Na uvedených dvou kazuistikách MUDr. Hugo dokumentoval, že ve vybraných případech,s ohledem na rozsah lupénky a na komorbidity,je terapie anti-TNF díky robustním a dlouhodobým bezpečnostním i účinnostním datům ideální léčebnou modalitou. Biosimilární adalimumab v ní navíc podle všech dostupných dat vykazuje stejné výsledky jako originální lék.