Antikoagulace 2018 - co stále platí a co je nového?

V ČR je dnes podle odhadů asi 200 000 pacientů s fibrilací síní (FS). Podle dat, která na tiskové konferenci věnované aktualitám v antikoagulaci přiblížil prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., přednosta Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno, se předpokládá, že do r. 2050 se prevalence FS více než zdvojnásobí, jednak vlivem zlepšené diagnostiky, jednak vlivem stárnutí populace.

Cílem léčby FS je především prevence tromboembolických komplikací. Prof. Špinar připomněl, že farmakoterapeutické možnosti v léčbě FS představují antiarytmika a antikoagulancia, přičemž obě lékové skupiny sice zlepšují kvalitu života, ale pouze antikoagulancia prodlužují jeho délku. Evropské doporučené postupy (guidelines) týkající se antikoagulace u FS se rychle mění. „Informace se tak vyvíjely, že bylo třeba psát každý rok nové guidelines a není vyloučeno, že letos budeme mít další,“ podotkl. V roce 2015 byla doporučena antikoagulace u FS při skóre CHA2DS2-VASc ≥ 1 (stačilo např. jen ženské pohlaví, které samo o sobě znamená CHA2DS2-VASc = 1), ale v aktualizaci z roku 2016 Evropská kardiologická společnost (ESC) doporučuje antikoagulaci při CHA2DS2-VASc ≥ 2 u mužů a ≥ 3 u žen (viz Antikoagulace – doporučení ESC 2016). „Je v tom tedy zmatek a domnívám se, že když se takto budou každý rok měnit guidelines, povede to jen k tomu, že si je nebude nikdo pamatovat,“ uvedl prof. Špinar a přimluvil se za přihlížení ke guidelines z roku 2015: „Když má pacient CHA2DS2-VASc aspoň 1, prostě u něj riziko tromboembolie je a měl by dostávat antikoagulační léčbu.“

Dabigatran a tři xabany

Přelom v antikoagulační léčbě přišel, jak známo, v roce 2011, kdy Evropská léková agentura schválila první ze skupiny nových antikoagulancií (NOAC, NOAK), léků, které ovlivňují přímo koagulační faktory (pročež je pro ně dnes prosazováno spíše označení přímá antikoagulancia – DOAC, DOAK) – dabigatran etexilát (Pradaxa, Boehringer). Jako podklad pro schválení dabigatranu posloužily výsledky dnes již dobře známé studie RE-LY (Connolly et al., NEJM 2009, NEJM 2010), která jako první prokázala, že v prevenci CMP u FS existuje účinnější alternativa než warfarin – dabigatran v silnější dávce (150 mg 2krát denně) snížil výskyt CMP a systémové embolie (SE), ischemické CMP a především významně snížil riziko obávané hemoragické CMP (v dávce 110 mg 2krát denně o 69 %, v dávce 150 mg 2krát denně o 74 %) a intrakraniálního krvácení. Dabigatran se tak stal prvním perorálním antikoagulanciem schváleným po 50 letech terapie warfarinem pro pacienty s FS.

Brzy po dabigatranu následovalo schválení dalších NOAC – rivaroxabanu (studie ROCKET AF), apixabanu (ARISTOTLE) a edoxabanu (ENGAGE AF) –, které v porovnání s warfarinem taktéž dokázaly významně snížit riziko hemoragické CMP a intrakraniálního krvácení. V roce 2012 už začaly v různých zemích vznikat registry – GARFIELD, XANTUS, GLORIA, RELIEF a REVISIT US –, které dokládají, že zjištění ze zmíněných studií s NOAC platí i v praxi. „Registry potvrzují, že když pacienti užívají přímá antikoagulancia, mají méně cévních mozkových příhod, méně jich umírá, jsou na tom prostě lépe,“ podotkl prof. Špinar.

Přímé vzájemné porovnání NOAC bohužel neexistuje. Často proto bývají mezi sebou porovnávány nepřímo, na základě výsledků studií, na jejichž základě byly registrovány – RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF –, a z této komparace vychází nejlépe dabigatran. Prof. Špinar však zdůraznil, že takovéto porovnávání je nesprávné, protože populace pacientů v každé ze zmíněných studií měly odlišnou charakteristiku, rozdílné byly především hodnoty skóre CHADS2.

Novinky v podávání dabigatranu u pacientů s FS po IM a při ablaci

Mezi zásadní novinky, v jejichž duchu se nesl loňský kongres ESC konaný na konci srpna v Barceloně, patřila studie RE-DUAL PCI a podání dabigatranu u pacientů s FS po infarktu myokardu (IM) a perkutánní transluminární koronární angioplastice (PTCA). „Dříve se říkalo, že pacienti po infarktu mají brát aspirin. Ale co s pacientem, který prodělal infarkt a současně má fibrilaci síní?“ obrátil se k novinářům řečnicky prof. Špinar. „Co je důležitější? Aby dostával aspirin na infarkt, anebo direktní antikoagulancia na fibrilaci síní? Víme, že když budeme dávat oboje, tak několikanásobně zvýšíme riziko krvácení. Co tedy s tím? Je moc důležité, že v loňském roce vznikly guidelines, které řeší, jak postupovat po angioplastice u pacienta s fibrilací síní. U těchto pacientů – a jsou jich desetitisíce až statisíce – jsme dosud postupovali intuitivně.“ Loňský rok přinesl jasné doporučení. „Pokud je prováděna plánovaná angioplastika nebo angioplastika pro AIM a pacient už má FS, pak by měl přibližně 6–12 měsíců užívat kombinaci NOAC + protidestičkové léky, a to v závislosti na riziku krvácení. Po 12 měsících pak už má pacient užívat jen samotné NOAC bez antiagregace,“ okomentoval guidelines ESC 2017 prof. Špinar s upozorněním, že se jedná o zásadní průlom. „Naprostá většina učebnic totiž píše, že pokud pacient prodělá infarkt, musí brát aspirin až do smrti.“

Totožné doporučení platí i pro pacienta po IM se stabilní ICHS, u nějž se nově vyvine FS – a to je podle prof. Špinara další průlom. Týká se to totiž i pacientů, kteří jsou po IM třeba pět let a celou tu dobu jsou zvyklí na aspirin – i v jejich případě se má po 12 měsících souběžného užívání aspirinu + NOAC aspirin vysadit.

Výše přiblížené nové doporučení je opřeno o výsledky multicentrické prospektivní randomizované otevřené studie fáze IIIb RE-DUAL PCI (Cannon et al., NEJM 2017), která prokázala bezpečnost duální terapie s dabigatranem u pacientů s FS podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) – duální terapie s dabigatranem u těchto nemocných statisticky významně snížila výskyt závažného krvácení nebo klinicky významného nezávažného krvácení (ISTH) oproti triple terapii s warfarinem.

Další novinky jsou u pacientů užívajících dabigatran a podstupujících katetrizační ablaci – při těchto výkonech není třeba léčbu zmíněným přípravkem přerušovat. Přesvědčila o tom studie RE-CIRCUIT (Calkins et al., NEJM 2017), která ukázala nižší riziko závažného krvácení u nemocných léčených dabigatranem než u nemocných na warfarinu.

Specifické antidotum – záruka bezpečí při urgentních operacích a závažném krvácení

Aby však byla antikoagulace skutečně bezpečná, je důležité, aby existovala látka s reverzním účinkem, tedy taková, jejímž podáním lze v urgentních situacích okamžitě zvrátit účinek daného antikoagulancia – jinými slovy, aby k antikoagulanciu existovalo jeho specifické antidotum. Prozatím stále platí, že jediným NOAC, k němuž bylo schváleno specifické antidotum, je dabigatran. Zmíněné antidotum – idarucizumab (Praxbind, Boehringer) – podle studie fáze III REVERSE-AD zaručuje okamžitou, úplnou a trvalou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu v případě nutnosti akutního výkonu či operace nebo život ohrožujícího či nezvladatelného krvácení. Přesvědčivé finální výsledky idarucizumabu ze studie REVERSE-AD byly zveřejněny v rámci kongresu ISTH 2017 a simultánně publikovány v New England Journal of Medicine (NEJM). Podává se v dávce 5 g intravenózně (2 x 2,5 g/50 ml) jako dvě po sobě následující infuze či bolusové injekce a znovuzahájení léčby dabigatranem je možné již za 24 hodin po podání, ostatní antikoagulační léčba (LMWH) kdykoli po podání.

Dostupnost idarucizumabu v České republice je podle ujištění prof. Špinara velmi dobrá – celkem jím disponuje 109 zdravotnických zařízení napříč celým územím státu – 19 nemocnic s traumacentrem, emergency, KKS, KCS a 90 nemocnic se stroke centrem nebo nemocnic regionálně důležitých.

O existenci specifického antidota, ale i o možnostech antikoagulace by ovšem měli být lépe informováni pacienti. Vyplývá to z nedávného průzkumu provedeného ve čtyřech zemích střední Evropy (viz Průzkum odhalil rezervy v informovanosti pacientů).