„Gynekologie dětí a dospívajících má v České republice velkou tradici, na kterou můžeme být právem hrdí,“ prohlásil předseda letošní Konference gynekologie dětí a dospívajících prof. MUDr. Jiří Špaček, Ph.D., při jejím zahájení. Podle jeho slov představuje česká gynekologie dětí a dospívajících světový unikát. „Z těžko pochopitelných důvodů však byla svébytnost dětské gynekologie v poslední době několikrát v ohrožení. Naštěstí se podařilo naši dětskou gynekologii udržet jako obor, který je zakončen atestační zkouškou,“ prohlásil v úvodním slovu a přivítal účastníky v „salonu republiky, jímž Hradec Králové bezesporu je“.

Výrazný pokrok možností zachování fertility při závažném onemocnění

Díky přibývajícím zkušenostem a zvyšující se úspěšnosti se z dříve experimentálních postupů stávají postupy standardní. Platí to i v případě metod umožňujících zachování plodnosti u pediatrických pacientek se závažným onemocněním, jak upozornil MUDr. Feldmár z gynekologicko-porodnické ambulance společnosti HIPOKRATES DS, s.r.o., v Dunajské Stredě, Slovensko.

„U mladých pacientek s onkologickým onemocněním a s Turnerovým syndromem hrozí rozvoj předčasné ovariální insuficience. Současně se zvyšující se úspěšností onkologické léčby roste i počet přežívajících a vyléčených pacientek,“ konstatoval. Toto své sdělení podpořil statistickými daty. V USA se míra pětiletého přežívání u dětských nádorových onemocnění ve věkové skupině 0–14 let od padesátých let minulého století více než zečtyřnásobila – v letech 1950–1954 dosahovala zhruba 20 % a v letech 2008–2012 už 87 % (zdroj: Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute, 2015). Vzemích Evropské unie v období 1997–2012 klesla mortalita na nádorová onemocnění ve věkové skupině 0–14 let téměř na polovinu – z 3,9/100 000 obyvatel na 2,1/100 000 obyvatel.

Žádná ze zavedených standardních metod v současnosti neumožňuje zachovat fertilitu u dětí před pubertou. „Současné techniky jsou limitované pohlavní nezralostí,“ konstatoval. Dívky v předpubertálním věku, a to navíc jen vhodná skupina, tak mají jedinou šanci, kryoprezervaci ovariální tkáně (KOT), o níž Dr. Feldmár hovořil později. Po pubertě lze přikročit ke kryoprezervaci oocytů, u chlapců pak ke kryoprezervaci spermií. Vždy je zapotřebí souhlas pacienta a informovaný souhlas zákonných zástupců.

Například u maligních onemocnění by tak mělo být součástí diagnostiky a plánování léčby rovněž důkladné poučení pacientek o prognóze jejich fertility. Byť u některých diagnóz zůstává nejistá, u většiny se dá riziko poškození fertility léčbou jasně určitjako nízké, střední anebo vysoké. Dr. Feldmár upozornil, že pro onkologické pacientky je možnost mít v budoucnu děti také důležitým stimulem pro absolvování léčby a motivací k boji s nádorem.

 

Kryoprezervace ovariální tkáně – naděje na zachování plodnosti u hematologických malignit

Kryoprezervace tkáně vaječníků, jak bylo řečeno výše, je invazivní procedura, při níž se upřednostňuje laparoskopický odběr vícera pásků z kortexu ovaria před odběrem celého orgánu. Důležitý je při této metodě správný výběr pacientek podle edinburských kritérií, aby se s tkání nezavedla zpátky metastáza. „Klíčovou indikací pro reimplantaci ovariální tkáně je navrácení fertility,“ upřesnil Dr.Feldmár a shrnul dosavadní poznatky: „Navzdory tomu, že po proceduře mražení, roztavení a reimplantaci můžeme očekávat atrezii přibližně tří čtvrtin populace nerostoucích – preantrálních – folikulů, narodilo se už po transplantaci mražené ovariální tkáně 60 dětí k roku 2015 a 130 k roku 2018. K navrácení ovariální aktivity dochází u většiny žen do čtyř měsíců po transplantaci a 25 % z nich porodí živé dítě. Všechny transplantace, po kterých došlo k porodu, proběhly u dospělých pacientek.“

V roce 2016 byla publikována důležitá práce (Meirow et al., Fert Steril 2016), na jejímž základě byla tato metoda přeřazena z experimentálních postupů mezi standardní. Podle jejích výsledků došlo k endokrinnímu zotavení u 93 % pacientek, 53 % otěhotnělo a 32 % porodilo alespoň jedno dítě. Prokázala tak, že „ortotopická transplantace mražené/rozmražené ovariální tkáně dosahuje vysoké reprodukční úspěšnosti a je třeba přehodnotit její restriktivní kritéria“, jak uvedl Dr. Feldmár.

První kazuistika, která potvrdila validitu KOT i u adolescentek, byla publikována už v roce 2015 (Demeestere et al., Hum Reprod 2015). Jednalo se o 14letou dívku se srpkovitou anemií léčenou gonadotoxickou léčbu před transplantací kostní dřeně.

„Kryoprezervace ovariální tkáně je metodou volby pro pacientky, u nichž nelze odkládat gonadotoxickou léčbu, a je to jediná možnost pro děvčata před pubertou,“ upozornil Dr. Feldmár. Ovariální tkáň lze transplantovat do pánve (ortotopicky) nebo mimo pánev (heterotopicky). Těhotenství a porodu bylo prozatím dosaženo jen po ortotopické transplantaci.

Letos byly publikovány dvě významné francouzské práce. V únoru vyšly v časopise Haematologica výsledky francouzské studie, která zkoušela KOT u hematoonkologických diagnóz, a to po anebo během chemoterapie (CHT; viz KOT u hematologických malignit – francouzská studie). „Podle edinburských kritérií by kryoprezervaci ovariální tkáně neměla podstoupit pacientka starší 15 let po chemoterapii,“ doplnil Dr. Feldmár. „Existuje mnoho situací, kdy je možné provést tuto metodu před onkologickou léčbou – neutropenie, poruchy koagulace vyžadují okamžitou onkologickou léčbu,“ uvedl dále. Některé kazuistiky nicméně již dříve poukázaly na to, že k regeneraci funkce vaječníků vedla i KOT provedená po CHT (1. porod 2005, Mairow). Výsledky francouzské studie podle sdělení Dr. Feldmára naznačují, že CHT provedená do tří měsíců před KOT nezhoršuje úspěšnost této metody.

Na závěr si Dr. Feldmár ponechal retrospektivní studii téhož francouzského výzkumného týmu, která hodnotila KOT na prozatím největším souboru na světě (viz Retrospektivní studie – prozatím největší klinické hodnocení KOT).

Nakonec připomněl, že „u maligních hematologických onemocnění, kde si nelze dovolit odklad onkologické léčby, zatím neexistovala efektivní léčba pro zachování plodnosti“. „Možnost mrazit ovariální tkáň kdykoli po zahájení chemoterapie je podle výsledků posledních studií velmi efektivní a měla by být preferovanou volbou,“ konstatoval s tím, že kryoprezervace zralých oocytů po zahájení CHT se naopak neukázala být efektivní metodou (Dolmans et al., 2005). „Zachování fertility i po zahájení gonadotoxické chemoterapie umožňuje vícero pacientkám stát se kandidátkami KOT, a tím zachovat naději na mateřství,“ uzavřel.

Ani onkologická diagnóza v dětství dnes neznamená konec nadějí na vlastní dítě

Nejen dívky po nádorovém onemocnění, ale ani s dysgenezí gonád, předčasným ovariálním selháním nebo absencí dělohy se díky pokrokům v medicíně nemusejí vzdát naděje na vlastního potomka. Řešení pro ně má například moderní program asistované reprodukce. S podrobnostmi na toto téma vystoupila MUDr. Helena Neumannová z Gynekologicko-porodnické kliniky Nemocnice Na Bulovce, Praha. V úvodu pro úplnost předeslala, že problematiku asistované reprodukce v České republice po právní stránce řeší Listina základních práv a svobod, Ústava ČR, občanský zákoník, Úmluva o lidských právech v biomedicíně a také zákony upravující zdravotní péči.

„Celosvětově je přibližně 11 procent zhoubných nádorů diagnostikováno u dětí a u populace ve fertilním věku a jejich léčba často zahrnuje kromě operace i chemoterapii a radioterapii,“ upozornila. Mezi současné možnosti zachování fertility u těchto pacientek zařadila transpozici ovarií, kryoprezervaci ovariální tkáně, již lze následně po rozmrazení použít pro transplantaci nebo k maturaci in vitro, a také řízenou ovariální hyperstimulaci. Další alternativu představuje suprese hypotalamo-hypofyzární osy během chemoterapeutické léčby.

Při některých diagnózách lze podle slov MUDr. Neumannové využít dárcovství oocytů. Ve výčtu indikací pro tento postup jmenovala předčasné ovariální selhání, stav po ovarektomii, chemoterapii, závažnou endometriózu, choroby, které nejsou indikovány pro PGT, Turnerův syndrom, mitochondriální dědičnost, možností je i pro ženy, které podstupují opakované neúspěšné cykly s vlastními oocyty. MUDr. Neumannová zdůraznila přísná pravidla, jimiž se dárcovství oocytů řídí, a upozornila na příslušné právní předpisy, které tuto problematiku upravují. Dodala, že v ČR převažuje terapie s čerstvými darovanými oocyty po synchronizaci cyklu dárkyně a příjemkyně.

„Pro dívky s Turnerovým syndromem, které mají zachovaný menstruační cyklus, je dobrou šancí i včasná ovariální stimulace a kryoprezervace vlastních oocytů,“ doplnila.

Pro pacientky s agenezí dělohy se otevřela velká naděje na vlastní dítě díky možnosti transplantace tohoto orgánu. Kromě ní existuje samozřejmě jako eventualita také náhradní mateřství, u něj je ale třeba počítat s faktem, že v ČR je za matku dítěte považována žena, která je porodila, a právní vazby k dítěti jsou převáděny následně prostřednictvím osvojení. Pacientku je nutné seznámit s tím, že transplantace dělohy je transplantací dočasnou, přičemž příjemkyni čekají minimálně tři operace – transplantace dělohy, porod císařským řezem a odebrání dělohy, které se provádí po jednom, maximálně dvou porodech. Utransplantace dělohy je také nutné stejně jako u transplantace jakéhokoli jiného orgánu počítat s rizikem rejekce. K odmítnutí transplantované dělohy může navíc dojít v době, kdy se v ní již bude nacházet embryo.

„Dětský gynekolog musí o dívky s dysgenezí gonád i předčasným ovariálním selháním pečovat tak, aby s pomocí metod asistované reprodukce měly možnost počít dítě. Jde zejména o správnou a včasnou diagnostiku, adekvátní substituční léčbu a poskytování kompletních informací o možnostech asistované reprodukce,“ shrnula MUDr. Neumannová.

KOT u hematologických malignit – francouzská studie

  • soubor 25 pacientek v 17 centrech
  • 16x Hodgkinův lymfom, 7x nonhodgkinský lymfom, 2x akutní myeloidní leukemie
  • 10 pacientek podstoupilo KOT po chemoterapii, 15 během chemoterapie (kvůli progresi onemocnění)
  • všechny podstoupily transplantaci kmenových buněk, sedm nemocných navíc i ozáření celého těla

     výsledky:

    - kumulativní incidence zotavení ovariální funkce do 1 roku činila 92 %

    - průměrná doba zotavování dosahovala 4,6 měsíce

    - nebyl nalezen statistický rozdíl mezi skupinou, u níž byla KOT provedena po chemoterapii, a skupinou, u níž byla provedena během chemoterapie

    - 11 (41 %) pacientek aspoň jednou otěhotnělo

    - 8 (32 %) pacientek porodilo aspoň jedno dítě, u 3pacientek pokračovala gravidita v době publikace výsledků

Retrospektivní studie – prozatím největší klinické hodnocení KOT

  • období let 1998–2018
  • 418 dívek mladších 15 let
  • střední věk 6,9 roku
  • 278 (66,5 %) dívek bylo mladších 10 let a 150 (35,9 %) bylo mladších 5let
  • 313 (74,8 %) pacientek mělo maligní onemocnění, 105 (25,2 %) mělo onemocnění benigní (hemoglobinopatie)
  • podstoupily KOT z důvodu gonadotoxické léčby
  • ve většině případů ovarektomie s transportem do centra (ledováno)
  • izolace kortexu – pásky – mražení, současně mraženy také oocyty
  • 84 (20,1 %) pacientek zemřelo
  • výsledky:- 3ze 149 (2,2 %) pacientek, které již dosáhly dospělosti, požádaly o použití tkáně: jedna z nich podstoupila KOT v 10 letech a došlo u ní k úspěšné indukci puberty, druhá absolvovala léčbu neuroblastomu a retransplantaci v dubnu 2018, činnost vaječníku se dodnes neobnovila, třetí byla pacientka s kosáčikovitou anemií, KOT u ní byla provedena v jejích 12 letech, v únoru 2019 podstoupila retransplantaci

Gynekologické obtíže u pacientek s poruchami příjmu potravy

R.Poncová a J. Skřenková z Gynekologicko-porodnické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze poukázaly na závažnost diagnózy poruch příjmu potravy (PPP) a nutnost jejich včasného řešení pro zachování nejenreprodukčního zdraví další populace. Ve své prezentaci shrnuly výsledky získané na souboru 40 pacientek z vlastní ambulance. Upozornily, že:

  • Počet dětských pacientek s PPP neustále narůstá. PPP patří mezi diagnózy, s jejichž následky se nemocné často potýkají ještě velkou část dalšího života. Gynekologové se s morbiditou těchto pacientek musejí potýkat i poté, co tyto dívky dospějí.
  • Hlavní příčinou zdravotních obtíží pacientek s PPP je nutriční karence – mimo jiné způsobuje útlum hypotalamo-hypofýzo-ovariální osy, na nějž navazuje estrogenní deficit, což je problém s potenciálně dalekosáhlými následky.
  • Na gynekologii pacientky s anamnézou PPP obvykle přivedou nepravidelnosti cyklu (oligomenorea až amenorea).
  • Další skupinou obtíží bývají atrofie reprodukčních orgánů, kterou potvrzuje i hormonální cytologie (zjevný útlum maturace buněk poševního epitelu, změny v mikrobiálním osídlení pochvy – typicky chybí Lactobacillus) i ultrazvukem (hypoplastická děloha, ovaria bez známek vývoje folikulárního aparátu) – pacientka se tedy celkově vrací do „dětské klidové fáze“.
  • Vzhledem k věku, kdy se PPP nejčastěji objevují, pacientky k léčbě nijak nemotivuje sdělení, že následkem estrogenního deficitu mohou v dospělosti trpět infertilitou až sterilitou.
  • Často bohužel platí, že diagnózu PPP sinechtějí přiznat ani rodiče pacientky. Bývá obvyklé, že nevěří možným komplikacím a domnívají se, že problém se svou dcerou zvládnou sami. Mnohdy je vyleká až snížená kostní denzita s rizikem fraktur do budoucna – teprve tehdy souhlasís psychiatrickou terapií, která je u pacientek s PPP často nevyhnutelná.