Novým inzulinem proti postprandiální bouři

Podstatnou část svého života tráví člověk věcmi, které dělat musí – nikoli věcmi, které skutečně dělat chce. U pacientů s diabetem je čas zbývající na věci, které dělat chtějí, ještě navíc ochuzen o čas, který musejí každý den věnovat péči o diabetes.

Postprandiální bouře ohrožuje srdce a cévy

Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA, přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole, Praha, přirovnal události odehrávající se v lidském těle po jídle k divoce rozbouřenému moři. Po jídle je tělo vystaveno řadě energetických substrátů, které musí efektivně zpracovat či „uklidit“ do dlouhodobých zásob. Zdravý člověk má pro přežití postprandiální bouře řadu mechanismů. Jsou extrémně důležité, protože během 24 hodin dne tráví člověk naprostou většinu času v postprandiálním stavu.

Po vydatném jídle v krvi výrazně stoupají triglyceridy, zatímco koncentrace glykemie a cholesterolu se u zdravých osob příliš nemění. Z toho je patrné, že v regulaci postprandiální bouře hraje klíčovou roli inzulin. U člověka citlivého na inzulin je po vyplavení tohoto hormonu utlumena lipolýza a snižuje se sekrece glukózy z jater. Přísun glukózy ze zažívacího traktu efektivně udržuje glykemii, jež nestoupá ani neklesá. Důležitým hráčem v mechanismu udržení postprandiální glykemie pod kontrolou je sval, který je schopen z krve pojmout velké množství substrátů. „Starší sarkopenické osoby tak mají mírně vyšší glykemii, protože nemají dostatečnou svalovou hmotu, která by glukózu konzumovala,“ připomněl prof. Kvapil nepříznivý vliv sarkopenie na metabolický obrat.

Pro zdravého člověka a jeho boj s postprandiální bouří je kriticky důležitá první fáze inzulinové sekrece. Ta ovšem chybí jak u inzulinopenického diabetu 1. typu, tak u diabetu 2. typu, u nějž je inzulinová sekrece výrazně obleněna. Časný peak inzulinu v první fázi sekrece je klíčový pro přenastavení celého metabolismu při postprandiální bouři. Pokud k němu nedojde, zvyšuje se celková inflamace, roste oxidační stres a nastává endotelová dysfunkce, která vede k dalším negativním kardiovaskulárním (KV) konsekvencím – ateroskleróze a zvýšení KV mortality.

Inzulinová rezistence augmentuje postprandiální zánět

Inzulinová rezistence dominující diabetu 2. typu je závažný jev primárně způsobený tím, že inzulin selhává na všech úrovních regulace – glukoneogeneze, lipolýzy i syntézy glykogenu. U řady pacientů s prediabetem se formuje inzulinová rezistence v oblasti svalu, kde se metabolickou cestou zvyšuje koncentrace triglyceridů, které ovšem sval nedokáže efektivně využít jako zdroj energie. Pokud se tyto poruchy zkombinují, a navíc dojde k selhání sekrece inzulinu, v krvi dojde k elevaci triglyceridů, glukózy a vzniká metabolické onemocnění zvané diabetes mellitus. Pacient zatížený těmito metabolickými změnami má trvale nezdravý postpradiální stav.

Většinu života trávíme v postprandiálním stavu. Za předpokladu pěti pravidelných jídel se jedná až o 15 hodin denně. Co dalšího kromě inzulinu zodpovídá za to, že se toxické vlivy postprandiálního stavu u zdravých osob projeví obvykle až s velkým časovým odstupem v pozdní dospělosti či stáří? Je to například vysoká rychlost oxidace LDL částic. Endoteliální dysfunkce může být ovlivněna GLP-1, respektive analogem GLP-1. Je možné, že GLP-1, jež se u zdravých lidí vylučuje v postprandiálním stavu, chrání náš endotel. Stále ale platí, že hlavním hráčem na tomto poli je inzulin. Dlouhá léta platilo, že ani rychlá inzulinová analoga nedokázala čelit postprandiální bouři a prudkému vzestupu glykemie po jídle u pacientů s diabetem. „Nový rychlý analog Fiasp by se mohl stát pomyslným majákem, který bude odolávat vlnám postprandiální bouře u pacientů s diabetem,“ uzavřel prof. Kvapil.

Jsou úskalí léčby bolusovým inzulinem konečně překonána?

Doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., z III. interní kliniky VFN v Praze nalezl hned několik problémů spojených s inzulinoterapií, které trápí pacienty či lékaře. Připomněl, že ani beta buňky to někdy nemají úplně lehké. Zdravá beta buňka dokáže v první fázi inzulinové sekrece promptně reagovat na příchod potravy a změny koncentrace glukózy. Největší práci vykoná v první hodině po jídle, protože v té době obvykle dochází k okamžitému přísunu glukózy ze střeva do krevního oběhu. Je navíc známo, že hodinová postprandiální glykemie je z hlediska oxidačního stresu nejdůležitější hodnotou. Jaké jsou překážky v náhradě těžké práce beta buňky subkutánní aplikací inzulinu?

Podkoží není fyziologickým zdrojem inzulinu. Tím je slinivka, která dopraví inzulin do jater, kde dochází k metabolicky klíčovému zpomalení uvolňování glukózy z jater do krevního oběhu. V postprandiálním stavu je stěžejní čas. Beta buňka reaguje velmi rychle, kdežto podkoží brzdí vstřebávání inzulinu a jeho přestup do systémové cirkulace. Játra navíc dostanou z periferie menší množství inzulinu, než potřebují.

Pomalý nástup účinku prandiálního analoga je častým důvodem, proč si řada pacientů zvyšuje dávku inzulinu k jídlu. Ve snaze potlačit nepřiměřený nástup glykemie po jídle si ovšem také zvyšují riziko pozdní hypoglykemie. „Vyšší dávka nenahradí rychlost účinku,“ upozornil doc. Prázný. Po zkušenosti s hypoglykemií pacient dávku opět sníží, ani v jedné z variant však nedosáhne optimální kontroly postprandiální glykemie.

Snaha moderních inzulinových analog je přiblížit se profilem a rychlostí účinku fyziologii, snížit postprandiální hyperglykemii a zároveň nezvýšit riziko hypoglykemie. Správně určit dávku inzulinu a nezapomenout si píchnout před každým jídlem je těžké. Ještě těžší je to dělat 3‒5krát denně. „Non-adherence je normální chování,“ připomněl doc. Prázný. Normální je nepíchat si inzulin, neměřit se, nepočítat sacharidy a žít spontánní život bez omezení. Díky inzulinovým analogům s flexibilní možností aplikace mají pacienti tuto složitou cestu s diabetem snad alespoň trochu usnadněnou.

Studie ONSET potvrzují efektivitu, bezpečnost a flexibilitu inzulinu Fiasp

Klinický program studií ONSET se celý věnuje rychlému analogu Fiasp. Studie ONSET 1 zkoumala pacienty s diabetem 1. typu léčené inzulinovými pery. Na začátku studie proběhla titrace bazálního inzulinu detemiru, následně byli pacienti rozděleni do tří skupin. První skupina aplikovala klasický inzulin aspart před jídlem, druhá skupina aplikovala inzulin Fiasp dvě minuty před jídlem a třetí skupina aplikovala inzulin Fiasp po jídle. Primárním cílem studie bylo sledovat změny glykovaného hemoglobinu (HbA1c) v době 26 týdnů jejího trvání, hodnoty postprandiální glykemie, vývoj hmotnosti a výskyt nežádoucích účinků. Glykovaný hemoglobin pacientů léčených preprandiální aplikací inzulinu Fiasp byl o 0,15 % dle DCCT nižší než u pacientů léčených aspartem. Byla tím potvrzena non-inferiorita nového inzulinového analoga. Pacienti aplikující inzulin Fiasp po jídle měli HbA1c stejný jako ti aplikující aspart před jídlem. Nemocní, kteří inzulin Fiasp aplikovali těsně před jídlem, měli signifikantně nižší postprandiální glykemii jednu i dvě hodiny po jídle (-0,18 mmol/l a -0,67 mmol/l). Výskyt hypoglykemií se mezi skupinami nelišil. Titrační schéma přitom bylo relativně přísné: pacienti titrovali dávku inzulinu Fiasp k cílové preprandiální glykemii 4–6 mmol/l.

U studie ONSET 2 prováděné na pacientech s diabetem 2. typu byla přítomna pouze dvě ramena. Jako bazální inzulin byl zvolen glargin a pacienti byli též léčeni metforminem. V úvodu studie byli pouze na bazálním inzulinu, následně došlo k intenzifikaci režimu pomocí jednoho z prandiálních analog – aspartu či inzulinu Fiasp. Primární cíle byly podobné jako ve studii ONSET 1. Vstupní glykovaný hemoglobin byl 7,9 % DCCT (63 mmol/mol IFCC) a během studie klesl u skupiny užívající aspart o 1,36 %, u druhé o 1,38 %. Hodnoty postprandiální glykemie po 26 týdnech trvání studie byly u inzulinu Fiasp v 1. hodině po jídle signifikantně nižší (o 0,59 mmol/l). Výskyt závažných hypoglykemií byl u obou skupin srovnatelný.

Jak shrnula doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., z III. interní gerontometabolické kliniky FN v Hradci Králové, dosud dokončené studie ONSET souhrnně potvrdily, že inzulin Fiasp je bezpečný, efektivně snižuje glykemii po jídle a je možné jej relativně flexibilně dávkovat jak u pacientů s diabetem 1. typu, tak u diabetiků 2. typu.

Fiasp kandiduje na ideální inzulin do pumpy

Zkušenosti prof. MUDr. Zdeňka Rušavého, Ph.D., z Diabetologického centra FN Plzeň s novým inzulinem Fiasp jsou jednoznačně pozitivní. Již z klinických dat vyplývá možnost uplatnění inzulinu Fiasp u pacientů léčených flexibilním dávkováním inzulinu pumpou. Fiasp má 2krát rychlejší průnik podkožím do cirkulace. Jeho expozice v prvních 30 minutách po aplikaci je 2krát větší a jeho působení na snížení glykemie o 74 % rychlejší.

Relativně komorní, šest týdnů trvající studie ONSET 4 představovala první zkušenost s inzulinem Fiasp aplikovaným pumpou. Randomizace na inzulin aspart, či inzulin Fiasp probíhala v poměru 2 : 1. Studie byla zaměřena na sledování nežádoucích účinků, zejména okluzí infuzního setu. Ani v jedné ze skupin nebyla zjištěna mikroskopicky potvrzená okluze infuzního setu ani nebyla pozorována zvýšená tvorba krystalků uvnitř kanyly setu. Ve skupině léčené inzulinem Fiasp bylo numericky více případů předčasné výměny setu pro jeho předpokládanou dysfunkci (44 % proti 16,7 %). Skupina léčená inzulinem Fiasp měla tendenci k nižšímu glykovanému hemoglobinu (-0,14 % DCCT). „Víme tedy, že Fiasp je bezpečný,“ shrnul prof. Rušavý a dodal: „Pacienti, u nichž jsem jej vyzkoušel, si pochvalují zejména flexibilitu jeho aplikace, schopnost lépe zvládnout jídla s vysokým obsahem sacharidů a menší nárůst postprandiální glykemie v případě aplikace inzulinu Fiasp po jídle.“