Sakubitril/valsartan mění paradigma léčby chronického srdečního selhání

Chronické srdeční selhání (HF) je velmi časté a závažné onemocnění, které představuje značnou zátěž nejen zdravotní, ale také ekonomickou. Na kongresu ACC ve Washingtonu připomněl prof. Alan Gass z Advanced Heart Failure and Cardiac Transplantation, Westchester Medical Center, New York, že v současnosti trpí HF přibližně 6 milionů Američanů a v roce 2030 jich bude o dva miliony více. Celkové roční náklady související s HF se tak zvýší ze současných 30,7 mld. dolarů na 70 mld. dolarů, což je nárůst o alarmujících 127 %. Doplnil také, že jeden ze čtyř nemocných s HF prodělá závažnou kardiovaskulární (KV) příhodu, přičemž úmrtím z KV příčin jsou ohroženy i osoby ve stadiu NYHA II a III.

Srdce jako endokrinní orgán

Situaci v posledních letech mění k lepšímu nový pohled na patofyziologii HF a především příchod nových léčebných možností. Dnes je akceptován tzv. neurohumorální model HF, podle něhož je onemocnění spojováno s nefyziologickou aktivací neurohumorálních mechanismů, které způsobují retenci sodíku a vody a vazokonstrikci, což vede k chronickému přetížení srdce, fibrotickým změnám srdečního svalu a následně k remodelaci. Natriuretické peptidy (hlavně ANP a strukturně podobný BNP) se snaží během progrese choroby udržet rovnováhu, a vyvolávají tedy vazodilataci, natriurézu a diurézu, snižují napětí myokardu, relaxují jeho hladkou svalovinu a navozují reverzní remodelaci. Zvýšení koncentrací natriuretických peptidů se v současnosti používá jako jeden z průkazů poruchy funkce myokardu a stanovení BNP či NT-proBNP je důležitou součástí diagnostiky HF dle nových doporučených postupů (viz níže). Studie PARADIGM-HF hodnotící účinnost a bezpečnost léčby sakubitril/valsartanem ukázala mj. to, že hodnoty NT-proBNP mají i prognostický význam: odrážejí se v poměru úmrtí a hospitalizací, což se potvrdilo u 62 % nemocných z podskupiny pacientů (n = 2080) majících vstupní koncentrace NT-proBNP > 1000 pg/ml. Hodnota byla dále sledována, nejprve byla zaznamenána po první fázi studie, poté po randomizaci, pak v prvním a osmém měsíci léčby ve druhé fázi studie. Ke snížení koncentrace NT-proBNP ≤ 1000 pg/ml došlo dříve než v prvním měsíci u 24 % nemocných a toto snížení bylo spojeno se zlepšenými výsledky v porovnání s účastníky studie, jejichž hladina zůstala > 1000 pg/ml. Celkově dosáhlo snížení koncentrace NT-proBNP více pacientů léčených sakubitril/valsartanem než enalaprilem (31 vs. 17 %).
A konečně, natriuretické peptidy už umímevyužívat léčebně, jako nejvýhodnější se zatím jeví inhibice degradace natriuretických peptidů, které jsou v organismu inaktivovány neutrální endopeptidázou neprilysinem. První látky založené na tomto mechanismu účinku se objevily již na začátku 80. let minulého století, ale postupně se ukázalo, že nejúčinnější je současná inhibice neprilysinu a ovlivnění RAAS. Za prvního zástupce nové lékové skupiny zvané ARNI je považován supramolekulární komplex sakubitril/valsartan, duální inhibitor neprilysinu a blokátor receptoru AT1 pro angiotenzin II (EntrestoTM).
Prof. Gass shrnul dnes již dobře známou průlomovou, dvojitě zaslepenou studii třetí fáze klinických zkoušek PARADIGM‑HF, jejíž výsledky byly představeny v roce 2014. Sakubitril/valsartan byl porovnáván s ACE inhibitorem enalaprilem a šlo o největší studii, která kdy byla u pacientů se srdečním selháním provedena. Studie byla předčasně zastavena po střední době sledování 27 měsíců – komise monitorující data došla při interim analýze k závěru, že by nebylo etické pacienty v kontrolní větvi s inhibitorem ACE dále držet na léčbě, která jednoznačně vede k horším výsledkům. Studie byla zahájena zaváděcí fází, ve které všichni nemocní absolvovali dvoutýdenní léčbu enalaprilem následovanou několikatýdenním podáváním sakubitril/valsartanu, aby se prokázala tolerance léčby. V tomto období bylo vyřazeno 12 % pacientů, častěji byla důvodem intolerance enalaprilu. Do samotného srovnání nakonec vstoupilo 8399 pacientů se srdečním selháním NYHA II–IV s ejekční frakcí < 35 %, kteří již byli léčeni nejlepší možnou standardní terapií. Nemocní byli v poměru 1 : 1 randomizováni do dvou skupin. Dostávali buď sakubitril/valsartan v dávce 97/103 mg dvakrát denně, nebo enalapril 10 mg dvakrát denně – tedy dávku, která již prokázala účinek na snížení mortality v klinických studiích. Primární cílový ukazatel byl složen z KV mortality a hospitalizace pro srdeční selhání. Ve srovnání s enalaprilem sakubitril/valsartan snížil riziko KV mortality o 20 % (13,3 % vs. 16,5 %; HR 0,80; p < 0,0001) a riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 21 % (12,8 % vs. 15,6 %; HR 0,79; p < 0,0001). Jak uvedl prof. Gass, tento účinek byl konzistentní napříč všemi předem specifikovanými podskupinami.
Studie však byla designována tak, aby data měla dostatečnou sílu i na vyhodnocení rozdílu v celkové mortalitě, a také v této analýze sakubitril/valsartan uspěl. Celková mortalita poklesla o 16% (17 % vs. 19,8 %; p < 0,001). Podobně ve prospěch studijní látky dopadlo také hodnocení závažnosti symptomů měřené dotazníkem KCCQ. Neméně důležité bylo zjištění, že sakubitril/valsartan je lék bezpečný a pacienty dobře snášený.
Analýza publikovaná v roce 2016 (Gregg C. Fonarow a kol., JAMA Cardiol) se pokusila na americké populaci pacientů s HF se sníženou ejekční frakcí kvantifikovat, kolika úmrtím by se podařilo zabránit správně implementovanou léčbou ARNI (sakubitrilem/valsartanem). Počet pacientů v USA vhodných k léčbě sakubitril/valsartanem byl určen na základě dat American Heart Association Heart Disease and Stroke Statistics a podroben hodnocení na základě indikačních a vylučovacích kritérií pro léčbu sakubitril/valsartanem. Rozpětí redukce mortality, které bylo použito v analýze, vycházelo ze studie PARADIGM-HF. Autoři rovněž stanovili NNT (number-needed-to-treat) pro období 12 měsíců, aby odhadli potenciál léku v zabránění úmrtí. Na základě těchto dat bylo zjištěno, že léčba sakubitril/valsartanem by mohla potenciálně zachránit téměř 28 500 životů.
„Prodloužení přežití pomocí léčby sakubitril/valsartanem je tak významné, že z medicínského hlediska není důvod, proč u indikovaných pacientů tento lék neupřednostnit před inhibitory ACE a sartany,“ myslí si prof. Gass.
Připomeňme, že sakubitril/valsartan má už své pevné místo v nových amerických i evropských doporučených postupech pro léčbu HF, které byly vydány loni a v zásadě si jsou podobné. Dosud bylo HF děleno podle hodnoty ejekční frakce (EF) levé komory na HF se sníženou EF a HF se zachovanou EF. Nově se objevuje skupina třetí, a to HF s hodnotou EF v rozmezí 41–49 %, tedy jakési střední pásmo (heart failure with mid‑range ejection fraction). Byla také stanovena jasná kritéria pro diagnostiku všech tří stupňů HF. Např. byla arbitrárně stanovena hranice pozitivity natriuretických peptidů, která se používá k potvrzení diagnó́zy HF. V případě, že hodnoty NT-proBNP jsou nižší než 125 pg/ml a hodnoty BNP nižší než 35 pg/ml, lze chronické HF pravděpodobně vyloučit. Sakubitril/valsartan je na základě výsledků studie PARADIGM-HF doporučen místo inhibitorů ACE k dalšímu snížení rizika hospitalizací pro HF a úmrtí pacientů s HF se sníženou ejekční frakcí, kteří zůstávájí symptomatičtí navzdory optimální léčbě inhibitory ACE, beta-blokátory a antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA).