Imunoterapie obnášející inhibici kontrolních bodů imunitního systému (z angl. checkpointů) CTLA-4 a PD-1 znamenala revoluci v onkologii. Objevitelé této možnosti léčby nádorů James P. Allison a Tasuku Honjo se také po zásluze stali laureáty letošní Nobelovy ceny za fyziologii nebo lékařství. Zejména protilátky antiPD-1 přinesly v léčbě řady onkologických diagnóz významný pokrok a představují příslib i u nádorů, jejichž léčebné výsledky byly dosud velmi tristní. Navíc se zdá, že kombinace protilátek antiCTLA-4 + antiPD-1 může být u některých diagnóz ještě účinnější.

Naprostý přelom znamená imunoterapie v léčbě pokročilého maligního melanomu, u nějž dokázala významně zlepšit přežití. Předpoklad pro vývoj inhibitorů imunitních checkpointů poskytlo lepší porozumění biologii onemocnění. „S těmito léky je pravděpodobně reálná možnost vyléčení pacientů s melanomem ve stadiu IV. Benefit přinesly také u stadia III,“ připomněl prof. James Larkin z The Royal Marsden Hospital v Londýně, Velká Británie, v úvodu satelitního sympozia podpořeného společností Merck.

I u melanomu přetrvávají výzvy, které je třeba řešit (zejména v léčbě refrakterního onemocnění). Nicméně už z dosavadní úspěšnosti imunoterapie u melanomu lze čerpat poznatky pro léčbu dalších nádorů, kde si imunoterapeutický přístup teprve hledá svoji pozici – mimo jiné u renálního karcinomu, nemelanomových karcinomů kůže a karcinomu ovarií.

Evoluční role inhibice checkpointů u pokročilého karcinomu ledvin

Během posledních 12 měsíců byly oznámeny závěry hned tří studií fáze III, jež v 1. linii léčby pokročilého renálního karcinomu (z angl. renal cell carcinoma, RCC) zkoušely různé kombinace inhibitorů imunitních checkpointů (antiCTLA-4, antiPD-1, antiPD-L1), které porovnávaly s léčbou sunitinibem. Pozitivní výsledky přinesly všechny tři. „Věřím, že tato data patří mezi taková, jež mění klinickou praxi,“ prohlásil prof. Larkin.

Kombinace antiCTLA-4 + antiPD-1 ve studii CheckMate 214 (ipilimumab + nivolumab) zlepšila celkové přežití (z angl. overall suvival, OS), přežití bez progrese (z angl. progression-free survival, PFS) i odpověď na léčbu. Kombinace protilátka antiPD-L1 + protilátka antiVEGF ve studii IMmotion 151 (atezolizumab + bevacizumab) u PD-L1 pozitivních osob prodloužila PFS a u populace ITT také OS, a to při celkové bezpečnosti srovnatelné s bezpečností sunitinibu. Ve studii JAVELIN Renal 101 pro změnu použití kombinace protilátka antiPD-L1 + tyrozinkinázový inhibitor (avelumab + axitinib) významně zlepšilo odpověď na léčbu, PFS i OS. I v tomto případě příznivě reagovali zejména pacienti PD-L1 pozitivní a celkový výskyt NÚ spojených s léčbou byl obdobný jako ve skupině léčené sunitinibem.

V probíhajících studiích fáze III (RAMPART, CheckMate 914, Keynote-564, IMmotion010 a ECOG PROSPER) je léčba protilátkami antiPD-1/PD-L1 zkoušena jako adjuvantní, tzn. po chirurgickém zákroku.

„Za předpokladu, že dojde ke schválení a úhradě, budeme mít v příštích několika letech k dispozici nové možnosti,“ uvedl prof. Larkin. I nadále však přetrvá řada otázek, na něž bude třeba najít odpovědi (využitelnost exprese PD-L1, role inhibitorů imunitních checkpointů v adjuvantní terapii, identifikace klinicky použitelných markerů).

Evoluční role inhibice checkpointů u pokročilých NMSC

Nemelanomové karcinomy kůže (z angl. non-melanoma skin carcinomas, NMSC) jsou nejčastější nádory u člověka. Z kožních karcinomů tvoří 80 % a nejběžnějším z nich je bazocelulární karcinom (z angl. basal cell carcinoma, BCC) (70 % z NMSC). Prof. Axel Hauschild z Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, SRN, zdůraznil vysokou mutační nálož, která karcinomy kůže provází.

Standard péče u nekomplikovaných případů NMSC, jak uvedl prof. Hauschild, stále představuje chirurgické řešení. Iradiace zde má omezenou roli, neboť přináší pouze lokální benefity. Slibných výsledků dosahuje imunoterapie antiPD-1/PD-L1.

Nejvýraznější vstup mezi metody léčby NMSC se imunoterapii prozatím podařil u karcinomu z Merkelových buněk (z angl. Merkel cell carcinoma, MCC), vzácném, ale agresivním nádoru kůže spojeném se špatným přežitím. Asi 80 % případů MCC je pozitivních na Merkel cell polyomavirus (MCPyV), u zbylých 20 % bývá přítomna vysoká četnost mutací vyvolaných UV zářením. MCC je sice chemosenzitivní, ale odpověď na chemoterapii (CHT) jen zřídka přetrvává.

Až imunoterapie antiPD-1/PD-L1 u pacientů s metastazujícím MCC konečně dosáhla významného prodloužení přežití bez progrese i celkového přežití. V roce 2017 tak byla pro léčbu metastazujícího MCC (mMCC) schválena první (a ke dni konání sympozia zatím jediná) protilátka antiPD-L1 avelumab, a to jak americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA), tak Evropskou lékovou agenturou (EMA). Svá rozhodnutí lékové agentury opřely o data z multicentrické prospektivní otevřené studie fáze II JAVELIN Merkel 200. Prof. Hauschild doplnil, že již probíhá hodnocení léčby pacientů s mMCC avelumabem v „reálném světě“, a to v globálním projektu EAP (z angl. expanded-access programme). Inhibitory checkpointů by se tak podle názoru prof. Hauschilda u pokročilého MCC mohly stát novým standardem péče.

„Dohromady tyto zprávy silně naznačují, že blokáda imunitních checkpointů je u pacientů s pokročilým karcinomem z Merkelových buněk nejlepší možností léčby,“ prohlásil prof. Hauschild.

Připojil další informace, které tento názor podporují:v americké studii, která u 50 pacientů (z nichž 80 % bylo ve věku 65 let či starších a velká většina měla MCC ve stadiu IV) zkoušela v 1. linii pembrolizumab, dosáhlo 12 osob kompletní odpovědi a 16 odpovědi částečné. Probíhající studie posuzují možnosti využití kombinací a protilátek antiPD-1/PD-L1 u pokročilého MCC v adjuvantní léčbě.

Imunoterapie již vstoupila i do léčby spinocelulárního karcinomu (z angl. cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC), druhého nejčastějšího (20 %) typu NMSC. Prof. Hauschild upozornil, že v posledních 30 letech se zvyšuje jeho incidence (o 50–200 %). Dále shrnul, že cSCC obvykle vzniká z prekurzorových lézí, ale objevuje se i de novo. Nejčastěji se vyskytuje na hlavě či krku (80–90 %) a více než 90 % případů má vynikající prognózu. Výrazně (36násobně) vyšší incidence je pozorována u pacientů po orgánové transplantaci.

Léčebné možnosti u lokálně pokročilého či metastazujícího cSCC zahrnují radioterapii a cílenou terapii podle mutací – protilátka antiEGFR cetuximab je indikována v kombinaci s radioterapií nebo s CHT. CHT založená na platině není standardním režimem (u téměř 60 % nemocných se dostavuje jen krátká doba remise). V klinických studiích se podle slov prof. Hauschilda jeví slibně další protilátka antiEGFR panitumumab. Naděje se upínají k imunoterapii: protilátka antiPD-1 cemiplimab již byla na základě výsledků studie fáze II, která probíhala v USA, Austrálii a Německu, na konci září 2018 schválena FDA pro léčbu pacientů s metastazujícím nebo lokálně pokročilým cSCC, kteří nejsou kandidáty kurativní chirurgie nebo kurativní radiace, a příslib dává i pembrolizumab, jenž je zkoušen v 1. linii ve francouzské studii CARSKIN.

Také u pokročilého bazocelulárního karcinomu je CHT používána jen příležitostně a s omezeným úspěchem. V případech, kdy není vhodný chirurgický zákrok nebo iradiace, tvoří standard péče inhibitory signalizační kaskády Hedgehog (vismodegib, sonidegib). U BCC refrakterního na inhibitory kaskády Hedgehog se zkouší imunoterapie antiPD-1, konkrétně cemiplimab (v pivotní studii fáze II je 137 pacientů s pokročilým BCC, u nichž došlo při užívání inhibitorů kaskády Hedgehog k progresi, ztrátě odpovědi a/nebo intoleranci těchto přípravků).

 

Evoluční role inhibice checkpointů u karcinomu ovarií

Velmi potřebné jsou efektivní léčebné strategie také u karcinomu vaječníků (z angl. ovarian carcinoma, OC). Mezi gynekologickými karcinomy má nejhorší prognózu a nejvyšší mortalitu. Kolem 70 % případů OC je totiž diagnostikováno až v pokročilém stadiu a z žen s pokročilým OC dosahuje pětiletého celkového přežití jen 14–29 %. Navzdory chirurgické cytoredukci a režimům založeným na chemoterapii dochází u téměř 80 % pacientek k rekurenci. V současnosti je u pokročilého OC testováno mnoho nových strategií, které vypadají slibně – a mezi nimi i kombinace zahrnující imunoterapii. Nástin možné blízké budoucnosti v léčbě pokročilého OC auditoriu nabídl Dr. Sandro Pignata z Istituto Nazionala Tumori IRCCS v Naples, Itálie.

Standardem v 1. linii léčby OC ve stadiu II–IV zatím podle výsledků z klinických studií zůstává chemoterapie (karboplatina + paklitaxel) podávaná jednou za tři týdny (týdenní podávání obecně nepřineslo výhodu).

U pacientek s nově diagnostikovaným pokročilým OC s mutací BRCA byl v rámci ESMO prezentován nový standard péče, a to na základě výsledků mezinárodní randomizované, dvojitě zaslepené studie SOLO-1: u pacientek, které dosáhly odpovědi (kompletní nebo částečné) na chemoterapii založené na platině, je vhodné podávat udržovací léčbu perorálním inhibitorem PARP (PARPi) olaparibem. Ve studii SOLO-1 tento přístup významně zlepšil PFS – po třechletech bylo bez progrese 60,4 % ze skupiny užívající udržovací olaparib oproti 26,9 % pacientek, které ve fázi udržovací léčby dostávaly placebo.

Zařazovány jsou také PARPi, zejména jako udržovací léčba, ale i jako součást kombinace v 1. linii. Mezi studie, které je testují, patří např. PRIMA, MITO-25 či PAOLA-1.

Na dohled je podle slov Dr. Pignaty léčba OC pomocí protilátek antiPD-1/PD-L1, které jsou zkoušeny v různých režimech. Řada studií doložila, že u OC existuje korelace mezi infiltrací nádoru leukocyty a přežitím, a to nezávisle na histologickém subtypu nádoru nebo stupni jeho pokročilosti.

Hned několik studií fáze III v současnosti posuzuje roli protilátek antiPD-1/PD-L1 v kombinaci s CHT a/nebo s cílenou léčbou (PARPi, protilátky antiVEGF), a to i v 1. linii. U dosud neléčených pacientek tyto kombinace hodnotí např. studie JAVELIN OVARIAN 100 (v 1. linii CHT ± avelumab →poté udržovací léčba avelumabem), IMagyn050 (v 1. linii atezolizumab + CHT + bevacizumab), JAVELIN OVARIAN PARP 100 (v 1. linii CHT + avelumab →poté udržovací léčba kombinací avelumab + PARPi talazoparib), ATHENA (nivolumab + PARPi rukaparib).

U rekurentního OC byly protilátky antiPD-1/PD-L1 zkoušeny i v monoterapii. V tomto režimu podávání sice nepřesvědčily, ale demonstrovaly povzbuzující, mírnou aktivitu, která naznačuje příležitost pro kombinace, např. s CHT (studie JAVELIN OVARIAN 200) či s PARPi (studie fáze I/II TOPACIO/KEYNOTE-162).

Na závěr Dr. Pignata přehledně shrnul, co vše tedy v léčbě OC může přinést blízká budoucnost (viz schéma). Jak konstatoval, „kombinace imunoterapie s chemoterapií, inhibitory PARP a protilátkou antiVEGF bevacizumabem mají potenciál změnit oblast léčby ovariálního karcinomu“.