Rostoucí arzenál léků v terapii roztroušené sklerózy (RS) přináší zajímavou možnost – šití terapie na míru pacienta. V době, kdy už existuje i potenciál léčby progresivních forem a dříve letálních komplikací, budou nároky na dovednosti lékaře správně odhadnout aktuální potřeby pacienta jenom růst. S nástupem okrelizumabu a vysoce efektivní terapie přišla také hypotéza časného léčení selektované skupiny pacientů. Pochopitelným předstupněm této hypotézy musí být brzká diagnóza pro vytvoření prostoru pro terapii. Tématu se věnovalo sympozium s podtitulem „Paradigma roztroušené sklerózy – můžeme udělat více?“, které podpořila společnost Roche.
Hlavním cílem sympozia bylo podle mínění autora tohoto článku posunout paradigma léčby RS o krok dále. Vedoucí sympozia prof. Gavin Giovannoni z Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Velká Británie,prof. Ralf Gold z Neurologische Universitätsklinik, St. Josef Hospital v Bochumi, Německo, a prof. Patrick Vermersch z Université de Lille, Francie, se primárně soustředili na časnou identifikaci pacientů pro možnost zachování mozkové rezervy a funkčnosti. Všichni pohovořilivetřech souvislých částech s podtituly „Časnádiagnóza a prognóza“, „Brzké užití vysoce účinné terapie“a „Holistická péče pro udržení dlouhodobé funkčnosti“. Sympozium bylo hodně interaktivní,s možností přímo odpovídat na otázky související s terapiía klinickou praxí zúčastněných návštevníků.
Důležitou roli z hlediska časné diagnózy a prognózy má mít vhodný biomarker…
Jedním ze základních problémův péčio pacienty s roztroušenou sklerózou je opoždení diagnózy, přičemž charakteristiky pacientů (mladší pacient, primárně progresivní průběh nemoci, strach), místní faktory (venkov, špatná infrastruktura), faktory zdravotnického systému (absence MRI a lumbální punkce, neznalost referujících lékařů) a symptomatický profil (iniciální problémy s chůzí, deprese) výrazně oddalují přístup k neurologickému vyšetření za současné progrese nemoci. Prof. Giovannoni poukázal na starší evropskou studii Kobeltové, kde průměrný odstup mezi iniciálními symptomy a diagnózou činil až osmlet. Situace je ale v současnosti mnohem lepší, prof. Gold hovořil o průměrně tříletém opoždení v německé populaci, přičemž vinna je mnohokrát přítomnost nespecifické únavy nebo bolestí s následující konzultací u ortopedů. Naproti tomu optická neuritida a dobrý kontakt s oftalmology má akcelerační efekt na stanovenídiagnózyjak v Německu, tak i ve Francii. Spolupráce, interdisciplinární přístup a vůbec úvaha o možném zapojení centrálního nervového systému v symptomech pacienta jsouesenciální.
Poslední edice McDonaldových kritérií přinesla několik změn s cílem zrychlit diferenciální diagnostiku spektra subtypů RS. Kromě změn v symptomatice lézí a pozdvihnutí kortikálních lézí na úroveň juxtakortikálních je asi nejdůležitější možnost substituovat jinak klinicky-radiologickou diseminací v čase také přítomností oligoklonálních proužků. Analýza oligoklonálníchproužkůby mělazrychlit diagnózu, avšak je namístě otázka, jestli je vhodné pacienty s klinicky izolovaným syndromem dle předchozích kritérií reklasifikovat na „jistou“ RS. Odpověď není jednoduchá a důkaz efektivity analýzy proužků v reklasifikaci snad přinesou budoucí retrospektivní studie. Odběry mozkomíšního moku (MMM) také zvyšují negativní prediktivní hodnotu diagnostických testů, a to pro tzv. mimikry roztroušené sklerózy (neuromyelitis optica, spondylopatie, Behcetova nemoc, neuropatie, metabolické poruchy a jiné).V důsledku tohoaž 20 % pacientů, kteří majíve skutečnosti jinou nemoc (data ze Spojených států), dostane chorobu modifikující terapii. Exemplárním případem je pacientka z původní studie SENTINEL, kde se po komplikaci –progresivní multifokální leukoencefalopatii – a post mortem analýze zjistila chybná diagnóza migrény. Evropa si podle názoru prof. Vermersche ve specificitě diagnostiky stojí signifikantně lépe oproti Americe.
… nadějně se jeví hladina NfL
Diskuse v následujícím segmentu sympozia se přesunula více k roli prognostického smýšlení a také k nutnosti zavedení relevantních biomarkerů. V současnosti prognózu ovlivňují faktory modifikovatelné (kouření, vitamin D) i nemodifikovatelné (věk, pohlaví, rasa) spolu s aktivitou nemoci, přítomností end organ damage (mozková atrofie, tzv. black holes na MRI) a délkou trvání nemoci.Prof. Giovannonizastává názor, že u individuálního pacienta je důležité rozlišovat aktivitu nemoci a end organ damage, k němuž aktivita směřuje. Primárně proto, že agresivnější terapii bude nutné zahájit u pacientů s vyšší reziduální mozkovou kapacitou. Nadějným kandidátem na dvoustranný biomarker (prognostický a terapeutický) je měření hladiny lehkých řetězců neurofilament (z angl. NfL) v krvi i v MMM. Právě hladina NfL bude v buduoucnu zřejmě markeremprognózy a postupující nemoci, ale také měřítkem odpovědi na terapii. Už teď se ví, že hladiny NfL správně předpovídají dlouhodobou invaliditu a že hladina NfL je výrazně nižší při efektivní chorobu modifikující terapii.
Brzké užití vysoce účinné terapie aneb je třeba obrátit pyramidu terapie?
I když jenom 30 % návštěvníků sympozia někdy předepsalo jako iniciální terapii monoklonální protilátky, prof. Gold a prof. Vermersch se shodují, že v jejich praxi se tak dnes děje až u jednoho z deseti pacientů. Ve Velké Británii je tento trend ještě výraznější, prof. Giovannoni uvedl až 70 % pacientů s iniciální vysoce účinnou terapií. V Evropě se většina pracovišť stále potýká s problémem vysoké ceny terapie i nežádoucích účinků spojených s inhibicí/modulací imunitního systému. Výsledky farmakovigilance alemtuzumabu donutily Evropskou lékovou agenturu k nedávné (duben 2019) iniciaci článku 20, s výraznou restrikcí užití tohoto léku u pacientů s RS.
Nicméně je pravděpodobné, že správný management nemoci od diagnózy je klíčovým jednak pro klinicky jasnou, ale i pro tzv. tichou progresi, kdy někteří pacienti s relaps-remitentní formou RS (RRRS) vykazují známky akcelerované mozkové atrofie, která je nezávislá na aktivitě nemoci při relapsech. A tak i tento klinický fenotyp by možná měl patřit do skupiny léčené primárně vysoce účinnou terapií.
Od roku 2014 je relevantním cílem jak pro pacienty, tak i pro výzkum dosažení NEDA, tedy stavu bez známek aktivity onemocnění (angl. no evidence of disease activity). Do poslední reklasifikace (NEDA-4/5) se kromě statusu absence klinické a fokalní MRI aktivity přidala i normalizace mozkové atrofie a nejnověji i hladiny NfL. Mezi řečníky se rozpředla diskuse, jestli by k dosažení NEDA neměla lékařská obec úplně obrátit pyramidu terapie, se základnou ve vysoce účinné terapii. Prof. Giovannonise domnívá, že terapeutický přístup v podobě tzv. konvenční postupné péče by se zřejmě měl opustit a pacienti by se měli fenotypizovat do dvou základních formátů – tzv. rapidní eskalace a k časné top-down terapii. Zástupce francouzských neurologů s ním souhlasil a dodal, že jen relativní minorita pacientů na iniciální terapii dosáhne NEDA, tím pádem je pro něj modus rapidní eskalace také přijatelnější.
Ve prospěch časného užití monoklonálních protilátek svědčí i tzv. otevřený (angl. open-label) režim rozšíření studie OPERA, kde přechod z interferonu na okrelizumab stabilizoval disabilitu v pěti letech studie (rozevírání nůžek se zastavilo), naproti tomu pacienti na této léčbě nikdy nedosáhli podobné redukce disability jako primární uživatelé okrelizumabu (nůžky se nezavírají). Zajímavým atributem monoklonálních protilátek je také prodloužená protekce trvající i několik let po iniciaci. Podobné zprávy vycházejí i ze studie TOP s natalizumabem, kde trvání nemoci výrazně ovlivňuje schopnost zlepšení na EDSS škále – nejlepších výsledků dosáhli pacienti s iniciací natalizumabu v prvním roce po diagnóze.
Na druhou stranu je nutno říct, že rozhodování pro vysoce účinnou terapii je stále balancováním mezi benefity (NEDA, suprese relapsů, snad i nižší konverze do progresivní formy) a riziky (autoimunitní nemoci, PML, nižší vakcinační odezva). Na závěr této sekce zazněla krátká kazuistika (viz Kazuistika).
Pro udržení dlouhodobé funkčnosti je zapotřebí holistický přístup k pacientovi
Ve finální sekci se prof. Vermersch soustředil na stanovení terapeutických cílů, monitoraci a interdisciplinární přístup k potřebám a problémům pacientů.
S příchodem první generace NEDA se lékaři snažili dosáhnout limitace klinické prezentace nemoci. Ve třetí generaci se přidala i MRI stabilizace – a této úrovně dosahuje až 30–50 % pacientů na vysoce účinné terapii. Momentálně je ještě žádoucí rozšířit náš horizont, primárně nejen o zachování funkce, ale taky mozkového parenchymu (makroskopická atrofie),a snad i zvrátit biologický rozpad neuronů (mikroskopické poškození). Limitace kognitivního poklesu je jedním z hlavních dalších cílů, tzv. old-age & healthy brain. Do budoucna bude velice důležité monitorovat tichou progresi, která se může odrazit právě v kognitivním poklesu, chronické únavě nebo v autonomní dysfunkci. Pro screening kognitivního poklesu prof. Vermersch doporučil SDMT test, který je krátký, specifický pro pacienty s RS a vcelku citlivý na změny kognice. V terapiichronickéúnavya závratívykazuje nejvíce benefitů pravidelnécvičení, naproti tomu urinární dysfunkce vyžaduje farmakologickou terapii aněkdy i intermitentní katetrizace. Rutinní monitoraci tiché progrese velice prospěje technologický vývoj senzorů instalovatelných do každodenně používaných přistrojů.
Pro holistický přístup k pacientovi je kromě léčby symptomů RS důležitá i starost o komorbidity, jejich primární i sekundární prevence. Multidisciplinární tým odborníků proto zahrnuje všechna relevantní povolání, od dermatologa přes radiologa až po psychiatra.
Odpověď na otázku položenou v samotném podtitulu sympozia je tedy jasná – ano, můžeme a musíme udělat více.
