Během výročního setkání ADA 2019 byly prezentovány mimo jiné poznatky z recentních a probíhajících studií sdružení TrialNet. TrialNet je globální konsorcium výzkumníků zabývajících se prevencí diabetu 1. typu (DM1) a zastavením progrese onemocnění zachováním produkce inzulinu před a po diagnóze DM1.

Dr. Susanne M. Cabreraová z Medical College of Wisconsin v Milwaukee, USA, prezentovala studiizkoumající vrozený zánět při vzniku DM1 jako prediktor progrese této nemoci a reakce na léčbu. Její tým identifikoval čtyři podskupiny pacientů s DM1, od „predominantně pomalých progresorů“ po „predominantně rychlé progresory“.

„Zjistili jsme, že nejmladší, nejzranitelnější subjekty mají často nejagresivnější trajektorii onemocnění, charakterizovanou nižší reziduální funkcí beta-buněk v době diagnózy a nejrychlejším poklesem hladiny C-peptidu,“ informovala Dr. Cabreraová. Doplnila, že plazmou indukovaná transkripce a analýza genové koexpresní sítě (z angl. WGCNA) mohou být užitečné při predikci trajektorie onemocnění a reakce na léčbu.

Dr. Kevan C. Herold z Yale University, New Haven, USA, prezentoval výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované Teplizumab Prevention Study, která ukazuje, že monoklonální protilátka antiCD3 teplizumab zpožďuje klinickou diagnózu DM1 v průměru o dva roky. Účastníky byli příbuzní diabetiků 1. typu, kteří neměli diabetes, ale byli ve vysokém riziku rozvoje klinického onemocnění. V rámci studie dostávalo 76 osob (55 z nich bylo mladších 18 let) buď teplizumab (n = 44), nebo placebo (n = 32), a to denně po dobu 14 dnů v 30minutových intravenózních infuzích. Výzkumníci subjekty sledovali, dokud u 42 z nich nebyl diagnostikován DM1. Medián doby do diagnózy DM1 byl 48,4 měsíce v teplizumabové skupině a 24,4 měsíce v placebové skupině, DM1 byl diagnostikován u 43 % (19) účastníků, kteří dostávali teplizumab, a u 72 % (23) probandů, kteří dostávali placebo.

„Je to poprvé, co jsme prokázali, že imunitní terapie může oddálit progresi klinického diabetu 1. typu,“ řekl Dr. Herold. 

Studie poskytují dlouhodobá data o bezpečnosti a účinnosti použití „umělé slinivky“

Nechyběla data z testování použití „umělé slinivky“. Dr. Sue A. Brownová z University of Virginia Health System v Charlottesvillu, USA, prezentovala výsledky šestiměsíční multicentrické randomizované, kontrolované studie porovnávající systém s uzavřenou smyčkou (z angl. CLC) oproti tzv. technologii SAP, což je kombinace inzulinové pumpy a monitorace v reálném čase. Lepších výsledků dosáhl CLC. Podle sdělení Dr. Brownové napříkladsnížil glykovaný hemoglobin (HbA1c) o 0,33 %, průměrnou glykemii o 13 mg/dl a hyperglykemii nad 180 mg/dl o 10 %. „Studii dokončili všichni účastníci a na konci šestého měsíce systém aktivně používali,“ řekla. „Výhody systému s uzavřenou smyčkou se projevily už v prvním měsíci a po dobu šesti měsíců se udržely.“

Výsledky byly konzistentní i v různých věkových skupinách, od 14 do 71 let. Účastníci ve vysoké míře uváděli snadnost použití, důvěru a užitečnost CLC. „V této studii byl systém CLC lepší než SAP ve všech testovaných ukazatelích,“ uvedla Dr. Brownová. Ani v jedné skupině nebyly zaznamenány žádné hypoglykemické příhody.

Slibné se jeví i předběžné výsledky francouzské studie porovnávající 24hodinové používání CLC versus noční používání u dětí. Dr. Eric Renard, PhD., z Montpellier Medical School a Lapeyronie University Hospital v Montpellier, Francie, informoval o interim analýze studie Freelife Kid AP, která zahrnovala 30 diabetiků 1. typu ve věku 6–12 let. Studie ukazuje, že systém umělé slinivky břišní byl při použití 24 hodin sedm dní v týdnu zcela bezpečný, nedošlo k výskytu diabetické ketoacidózy, těžké hypoglykemie ani hospitalizace. Dodal, že studie bude rozšířena, aby posoudila 36týdenní udržitelnost využívání CLC. 

Ovlivnění skladby tukové tkáně jako nový způsob léčby?

Výzkum naznačuje, že složení tukové tkáně může hrát důležitějšíroliz hlediska citlivosti na inzulin a osobního rizika diabetu než množství tuku v organismu jedince.

„Naše uvažování o interakci mezi tukovou tkání a metabolismem a diabetem se posunulo,“ řekl Dr. C. Ronald Kahn z Joslin Diabetes Center v Bostonu, USA. „Ačkoli tukové buňky mohou vypadat podobně, pokud jde o ukládání lipidů, nejsou všechny podobné,“ pokračoval. „Zdá se, že každá depotní tuková tkáň je složena z tukových buněk s různými funkcemi, takže v závislosti na kompozici vás některá tuková tkáň může vystavit vyššímu nebo nižšímu riziku metabolického onemocnění.“

Upozornil, že tuková tkáň se stejně jako jiné orgány skládá z více typů buněk a že různé typy adipocytů ovlivňují metabolismus různým způsobem.

„Podívat se na tukovou tkáň na úrovni jednotlivých buněk je rozhodující pro hlubší pochopení funkce vývoje tukové tkáně a adipocytů,“ doplnila Dr. Yu-Hua Tseng, hlavní řešitelka v sekci pro integrativní fyziologii a metabolismus v Joslin Diabetes Center. „Kdybychom dokázali generovat více typů tukových buněk, které spalují více energie, než ukládají, mohl by to být velmi atraktivní způsob léčby obezity a všeho, co s ní souvisí, včetně diabetu 2. typu,“ vysvětlila. „Když se podrobně poučíme o sekreční funkci různých typů adipocytů, pravděpodobně odhalíme více potenciálních cílů pro léčiva.“

Při zkoumání tukové tkáně na buněčné úrovni jsou také objevovány dříve neznámé typy buněk. Při hledání progenitorů adipocytů vědci nedávno narazili na jeden takový, a to na typ který zřejmě blokuje tvorbu nových tukových buněk. „Nazvali jsme je regulační buňky adipogeneze, zkráceně Aregs,“ řekl prof. Bart Deplancke ze Swiss Federal Institute of Technology v Lausanne, Švýcarsko.

Jak se hmota tuku rozpíná, typicky v reakci na nadměrný příjem kalorií, tělo produkuje více tukových buněk pro uložení energie. Podle nové hypotézy mohou Aregs v určitém okamžiku blokovat tvorbu nových „skladovacích“ buněk, přičemž přebývající energie je ukládána jako stále větší depa lipidů ve stávajících tukových buňkách,nebo dokonce v jiných tkáních.

„Velmi jednoduše řečeno, pokud se budete krmit příliš velkým množstvím kalorií, máte v systému vysoké hladiny inzulinu. Pokud máte mnoho tukových buněk, inzulin je rozptýlen do mnoha buněk a jeho vliv je zředěný. Ale pokud se vám netvoří nové tukové buňky, působí na stejné buňky stále více inzulinu, což má za následek zánět adipózní tkáně a nakonec inzulinovou rezistenci. Takže pokud máte příliš mnoho Aregs, můžeto zvýšit vaše šance na rychlejší rozvoj diabetu,“ vysvětlil prof. Deplancke. „Zatím nevíme, jestli to tak skutečně je, protože té dynamice jednoduše ještě nerozumíme. Čím více studujeme jednotlivé tukové buňky, tím více se dovídáme, že tuk je mnohem víc než typ tkáně, na které sedíte,“ dodal. 

Biomarker v moči predikuje renální benefit dulaglutidu

Představeny byly také výsledky nových analýz některých studií, v nichž figurovala moderní farmakoterapeutika používaná v léčbě diabetu.

Podle sekundární analýzy studie AWARD-7 agonista receptoru GLP-1 dulaglutid zpomalil pokles funkce ledvin u některých pacientů s DM2 a renálním postižením. Vědci našli biomarker, který predikuje u koho. Podrobnosti uvedla Dr. Katherine Tuttleová z University of Washington v Seattlu, USA.

Post hoc analýza naznačila, že dulaglutid významně snížil riziko kompozitního renálního endpointu (40% nebo vyšší pokles eGFR, progrese do konečného stadia renálního onemocnění nebo úmrtí souvisejícíhos onemocněním ledvin) v porovnání s inzulinem glargin u pacientů, kteří měli na počátku léčby středně závažné až závažné chronické onemocnění ledvin a makroalbuminurii: výskyt kompozitního renálního endpointu byl pozorován u 7,1 % pacientů s makroalbuminurií, kteří ve studii dostávali dulaglutid (1,5 mg týdně), a 22,2 % pacientů s makroalbuminurií, kteří užívali inzulin glargin. V podskupinách nemocných s mikroalbuminurií nebo normoalbuminurií nebyl statisticky významný přínos pozorován, pravděpodobně v důsledku velmi nízkého počtu renálních příhod pozorovaných v těchto skupinách, jak uvedla Dr. Tuttleová. „AWARD-7 je první studie, která uvádí snížené riziko poklesu eGFR o 40 % a výskytu konečných stadií renálních příhod při použití agonisty receptoru GLP-1 u pacientů se středně závažným až závažným chronickým onemocněním ledvin,“ uvedla. 

Gliptiny a glifloziny: co je nového?

KV a renální bezpečnost kanagliflozinu

„CREDENCE je za posledních 18 let první studií, která prokázala přínos v prevenci zhoršení renálních nebo kardiovaskulárních výsledků u lidí s diabetem 2. typu a s vysokým rizikem progresivního chronického onemocnění ledvin,“ uvedla během tiskové konference spoluřešitelka této studie Dr. Meg Jardineová, MBBS, z University of New South Wales, Austrálie. „Je to první studie, která u nějaké léčby diabetu 2. typu prokázala přínos v primární prevenci kardiovaskulárních příhod,“ dodala.

Sekundární analýza studie CREDENCE prokázala kardiovaskulární (KV) a renální bezpečnost kanagliflozinu u lidí s DM2 a chronickým onemocněním ledvin. U pacientů s glykovaným hemoglobinem (HbA1c) 6,5–12 %, eGFR 30–90 ml/min/1,73 m² a poměrem albuminu a kreatininu v moči 300–5000 mg/g měl kanagliflozin v dávce 100 mg podobný dopad na KV a renální výsledky jako placebo, a to bez ohledu na předchozí výskyt KV příhody. Obdobný z hlediska primární a sekundární prevence byl účinek kanagliflozinu a placeba i při předcházení konečnému stadiu onemocnění ledvin, zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu nebo úmrtí z renálních nebo KV příčin. Podobné při primární a sekundární prevenci bylo i riziko nežádoucích účinků.

Linagliptin podle studie CARMELINA nezvyšuje KV riziko

„Kliničtí lékaři používají tento inhibitor DPP-4 u lidí s onemocněním ledvin a nyní můžeme s jistotou říci, že nezvyšuje kardiovaskulární riziko,“ vysvětlil během tiskové konference spoluřešitel Dr. Julio Rosenstock z University of Texas Southwestern Medical Center, USA.

Podle subanalýzy studie CARMELINA se v průběhu sledování, které trvalo průměrně 2,2 roku, mezi skupinami diabetiků 2. typu, kteří užívali standardní léčbu plus linagliptin (5 mg denně), oproti těm, kdo dostávali standardní léčbu plus placebo, významně nelišila doba do prvního výskytu úmrtí z KV příčin, nefatální CMP nebo nefatálního infarktu myokardu (HR 1,02, p = 0,74), a to ani u starších osob, ani u pacientů s poruchou funkce ledvin. V linagliptinové skupině také nebylo pozorováno vyššíriziko hospitalizace v důsledku srdečního selhání než ve skupině placebové, bez ohledu na věk nebo status eGFR. Obdobný dlouhodobý bezpečnostní profil v porovnání s placebem projevil linagliptin i u renálního onemocnění. U pacientů léčených linagliptinem bylo pozorováno 14% snížení rizika progrese albuminurie (HR 0,86).

Studie CAROLINA – jak vyšel linagliptin z porovnání se sulfonylureou?

Studie CAROLINA porovnávala linagliptin s derivátem sulfonylurey glimepiridem u nemocných s časným DM2 a zvýšeným KV rizikem, a jak uvedl Dr. Rosenstock, „CAROLINA podporuje použití inhibitoru DPP-4 – v tomto případě linagliptinu – před sulfonylureou. Jsme přesvědčeni, že o kardiovaskulární bezpečnosti již nemusí být v procesu rozhodování o výběru mezi oběma těmito léky uvažováno.“

Pacienti, kteří ve studii CAROLINA užívali linagliptin (5 mg denně), neměli vyšší riziko úmrtí z KV příčin, nefatálního IM nebo nefatální CMP než pacienti, kteří užívali glimepiridin (1–4 mg denně; HR 0,98, p = 0,76). Během doby sledování, jejíž medián činil 6,3 roku, se mezi linagliptinem a glimepiridem nelišily ani mortalita z jakékoli příčiny (HR 0,91, p = 0,23) a kontrola glykemie. Vyskytl se mírný rozdíl v tělesné hmotnosti, který favorizoval linagliptin. V souladu s očekáváním bylo s užíváním linagliptinu spojeno významně nižší riziko hypoglykemie v porovnání s užíváním glimepiridinu. 

Studie DECLARE-TIMI – dapagliflozin snížil incidenci závažného onemocnění ledvin o 47 %

Dapagliflozin podle sekundární analýzy studie DECLARE-TIMI u pacientů s DM2 snížil incidenci závažného onemocnění ledvin na polovinu, a to bez ohledu na výchozí KV onemocnění. Ve skupině léčené dapagliflozinem (10 mg denně), kterou tvořilo více než 17 000 pacientů, bylo riziko renálního kompozitního endpointu sníženo o 47 % v porovnání s pacienty ve skupině s placebem (HR 0,53, p < 0,0001). Výsledky přiblížila Dr. Ofri Mosenzonová z Hebrew University of Jerusalem, Izrael. Kromě toho jen 7,4 % pacientů v tomto vzorku mělo středně závažné poškození ledvin (méně než 60 ml/min/1,73 m²) a většina měla zachovalé renální funkce (průměrná hodnota eGFR 85,2 ml/min/1,73 m²), což naznačuje, že gliflozin, tedy inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), může být účinný bez ohledu na výchozí funkci ledvin, vysvětlila Dr. Mosenzonová.

„Tyto výsledky zdůrazňují hodnotu inhibitorů SGLT2 a jejich význam nejen při léčbě, ale také v prevenci chronického onemocnění ledvin u diabetu 2. typu,“ řekla při prezentaci uvedených dat.

Stane se finerenon klíčem k aldosteron blokující terapii diabetického onemocnění ledvin?

V neděli se konalo společné sympozium ADA a Americké nefrologické společnosti a zazněla během něj nadějná zpráva. Dr. Peter Rossing, DMSc., ze Steno Diabetes Center při Univerzitě v Kodani, Dánsko, hovořil o neutuchajícím úsilí navázat na výsledky studie CREDENCE, která hodnotila účinky kanagliflozinu na renální a KV výsledky u pacientů s diabetickou nefropatií. A to proto, že je třeba myslet i na pacienty, pro něž glifloziny nejsou vhodné. „Nejedná se o terapii pro každého, takže stále musíme hledat jiné možnosti,“ prohlásil Dr. Rossing. V současné době se zdá, že takovou možnost by mohl představovat nový nesteroidní antagonista mineralokortikoidového receptoru (MR) – finerenon, který je nyní zkoumán již ve studiích fáze III.

Krátkodobé klinické studie ukázaly, že u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin má renoprotektivní účinky blokáda aldosteronu. Nicméně ačkoli pacienti blokádu aldosteronu obecně dobře snášeli, váže se k ní obava ze zvýšených hodnot draslíku. Dr. Rossing konstatoval, že jako nesteroidní antagonista MR, který cílí na hyperaktivitu MR, což je hlavní hnací síla diabetické nefropatie, se finerenon zdá být řešením.

„Blokuje aldosteron, snižuje albuminurii, ale v údajích, které doposud máme, příliš nezvyšuje draslík,“ upozornil. „Zdá se, že je dobře snášen jak při srdečním selhání, tak v populaci s onemocněním ledvin. Ale samozřejmě musíme počkat na dlouhodobé výsledky, aby se skutečně určilo místo této sloučeniny.“

Ve fázi III klinického výzkumu nyní probíhají dvě multicentrické randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie s paralelními skupinami, které hodnotí bezpečnost a účinnost finerenonu u pacientů s diabetem 2. typu (DM2) a diabetickou nefropatií – FIGARO a FIDELIO. FIGARO se zaměřuje na bezpečnost a účinnost finerenonu pro snížení KV morbidity a mortality u 7437 subjektů, FIDELIO posuzuje bezpečnost a účinek finerenonu na progresi onemocnění ledvin u 5734 subjektů. V obou studiích byli účastníci randomizováni k užívání finerenonu v dávce 10 mg denně, nebo placeba. Pokud u jednotlivých účastníků není pozorováno výrazné zvýšení draslíku, dávky se zvyšují z 10 mg na 20 mg denně.

„Jedná se o zdaleka největší studie diabetického onemocnění ledvin,“ konstatoval Dr. Rossing. Dodal, že výsledky studie FIDELIO jsou očekávány v příštím roce a v roce 2021 budou k dispozici data ze studie FIGARO.


Studie ukazují přínos CGM v pediatrické populaci


 

Rozšiřování kontinuálního monitorování glykemie (z angl. CGM) pokračuje, zejména v pediatrické populaci. Jako důležitým tématem se jím zabývalo společné sympozium ADA a Juvenile Diabetes Research Foundation.

V USA používá CGM 30 % všech pacientů s DM1, jak upozornil Dr. David M. Maahs, PhD, vedoucí divize pediatrické endokrinologie Stanford University, USA. Nejrozšířenější je v dětské populaci (u 51 % pacientů) a klesá na 22 % ve věku 18–26 let.

„Pokud tomu tak dosud není, CGM se stane primární metodou hodnocení glukózy. Jedinou skutečnou otázkou je, jak brzy zahájit CGM po diagnóze,“ řekl Dr. Maahs. Podle jeho názoru nabízí jasné výhody oproti tradičnímu monitorování glykemie. „Tradiční monitorování glykemie je snímek, zatímco CGM je kontinuální video, které vyplňuje obrovské datové mezery. Také snižuje kognitivní zátěž pacientů a poskytovatelů péče.“ Doplnil, že CGM má potenciál zvýšit úspěšnost léčby, ale přístup k němu v USA stále zůstává omezený, neboť možnost úhrady v rámci pojištění naráží na překážky.

Dr. Linda DiMeglioová, MPH, oznámila výsledky 26týdenní studie SENCE, která srovnávala účinnost a bezpečnost kombinování CGM a rodinné behaviorální intervence oproti samotnému CGM a tradičnímu monitorování glykemie. Studijní populaci tvořilo 143 dětí ve věku 2–8 let s DM1 a proběhla randomizace do tří skupin. Primárním ukazatelem byl podíl doby, kdy se sérová glukóza pohybovala v rozmezí 70–180 mg/dl. Mezi skupinami nebyl v tomto ohledu zjištěn rozdíl, ale CGM zlepšilo variabilitu glykemie, zkrátilodobu, po niž trvala hypoglykemie a těžká hypoglykemie, i dobu s hodnotami glukózy nad 300 mg/dl a zlepšilovýsledky hlášené pacienty.

Studie CITY hodnotila CGM u dospívajících a mladých dospělých. Zjistila, že v souboru 153 pacientů s DM1 ve věku 14–25 let zlepšilo kontrolu glykemie. Pacienti používající CGM vykazovali pokles střední hodnoty HbA1co 0,4 %, jak oznámila Dr. Lori Laffelová, MPH, z Harvard Medical School, USA. U 44 % bylo zjištěno snížení HbA1co 0,5 % nebo větší a u 25 % snížení o 1 % nebo větší. U pacientů, kteří podstupovali CGM, se také o 7 % prodloužila doba, kdy se hodnota jejich glykemie pohybovala v rozmezí 70–180 mg/dl, o 6 % se zkrátila doba, kdy měli hodnoty nad 180 mg/dl, a o 5 % se zkrátila doba, kdy měli hodnoty nad 300 mg/dl. Uživatelé CGM dálestrávili méně času v hypoglykemii.

„Adolescenti a mladí dospělí mají nejhorší kontrolu glykemie,“ upozornila Dr. Laffelová. „CITY je jednou z prvních studií, které prokázaly bezpečnost a účinnost CGM v této věkové skupině.“