Nintedanib (Ofev, Boehringer Ingelheim), jedno ze dvou registrovaných antifibrotik, prokazatelně zpomaluje pokles usilovné kapacity plic oproti placebu, a to dokonce o 49,2 % (Richeldi et al., NEJM 2014). Stále častěji se mluví o tom, že by se jeho účinek ještě posílil, kdyby se podával v kombinaci s druhým léčivým přípravkem, pirfenidonem (Esbriet, Roche), jenž má jiný mechanismus účinku. Na kongresu byly představeny důkazy o bezpečnosti této kombinace ze studie INJOURNEY (Vancheri C. et al., AJRCCM in press), o synergii účinku toho je ale zatím známo příliš málo pro klinické závěry a v některých zemích Evropy (včetně ČR) ani momentálně nejsou obě léčiva hrazena z veřejného zdravotního pojištění.
Už teď se ale začíná uvažovat nad expanzí antifibrotické léčby mimo prvotní indikaci IPF, protože účinky léčby nejsou závislé na příčině onemocnění. Vhodnost rozšiřování indikace na další intersticiální plicní onemocnění (ILDs) diskutovali na kongresu Evropské respirační společnosti účastníci sympozia farmaceutické firmy Boehringer Ingelheim.
Týden IPF
Týden IPF je akcí každoročně pořádanou Sekcí intersticiálních plicních procesů České pneumologické a ftizeologické společnosti. Jeho cílem je zajistit časný záchyt osob s diagnózou IPF. Časná léčba totiž umožňuje nejvýrazněji ovlivnit prognózu nemoci. Pořadatelé se snaží oslovit jak praktické lékaře upozorněním na typické znaky onemocnění (zejména při poslechu dolní části plic patrný zvuk odepínání suchého zipu, tzv. krepitus, a paličkovitý tvar konečků prstů), tak laiky, kteří buď propadli bez určení adekvátní diagnózy sítem primární péče, nebo u sebe pozorují náhlé zadýchávání, snadnou unavitelnost či kašel nejasného původu. Právě jim budou týden otevřeny vybrané ambulance specialistů.
„Jeden ze základních problémů lze v každodenní praxi spatřovat v diagnostice intersticiální plicních onemocnění. Komplikují ji totiž jejich překrývající se klinické prezentace, nespecifické nálezy na hrudníku či patologické znaky. V poslední době se proto začíná prosazovat nový přístup ke klasifikaci onemocnění založený na jeho průběhu, v jehož rámci je bráno v potaz, zda jsou změny spojené s onemocněním reverzibilní, zda lze dosáhnout stabilizace stavu, případně zda je nutné počítat s reziduálním onemocněním nebo s progresí navzdory podávané léčbě. Pozornost se momentálně soustředí zejména na poslední typ, na progredující fibrotizující onemocnění bez ohledu na dosavadní terapii. Vyznačuje se postupným zhoršením plicních funkcí, symptomů i kvality života. Někdy se dokonce mluví o speciálním fenotypu, který je společný celému spektru ILDs,“ uvedl Dr. Sergio Harari z Ospedale San Guiseppe, Milán, Itálie.
Opodstatněnost tohoto směru uvažování na obecnější rovině potvrdil i Dr. Lutz Wollin, biolog působící ve Forschungs- und Entwicklungszentrum Biberach firmy Boehringer Ingelheim, SRN. Aktivita specifického tyrozinkinázového inhibitoru nintedanibu, který inhibuje proliferaci, migraci a diferenciaci plicních fibroblastů a myofibroblastů, byla ověřena jak na lidských buňkách in vitro, tak na zvířecích modelech in vivo.
Progrese jako multidimenzionální činitel
Aby bylo možné zhodnotit účinnost antifibrotik na zpomalení progrese, je nejprve třeba poznat, kdy k progresi dochází. Tímto tématem se ve svém příspěvku zabýval prof. Vincent Cottin, pneumolog z Hôpital Louis Pradel, Lyon, Francie. „V klinických studiích bývá progrese často definována pomocí parametrů funkce plic, zejména poklesu usilovné vitální kapacity plic o více než 10 %, mnohdy zaznamenaného u pacientů během hospitalizací, což vede k nutnosti ještě více omezit denní aktivity či být stále odkázán na oxygenoterapii. Měli bychom se více zabývat vahou jednotlivých ukazatelů pro určení progrese,“ řekl a vzápětí popsal obvyklý nástup progrese na schématu níže.
Rozdílnou váhu jednotlivých ukazatelů v určení progrese poté demonstroval na nezávislé studii amerického Úřadu pro potraviny a léčiva (Food and Drug Administration; FDA), jež čerpala data ze studií s oběma antifibrotiky, nintedanibem (TOMORROW, INPULSIS 1 a 2) i pirfenidonem (CAPACITY 004 a 006, ASCEND). V ní se ukázalo, že zatímco pokles usilovné vitální kapacity plic (FVC) o ≥ 10 % a zároveň < 15 % zvýšil riziko úmrtí do jednoho roku pouze dvakrát, přítomnost akutní exacerbace desetinásobně. „Akutní exacerbace jsou pro pacienta velmi nebezpečné a podílejí se ze 40 % na jejich úmrtí na IPF, zřetelně dle nich poznáme, že konec křivky přežití se neúprosně přibližuje,“ dodal Cottin. Z 12měsíční studie s pirfenidonem (Nathan et al., Thorax 2016) je patrné, že pokles plicních funkcí sice slouží jako spolehlivý prediktor časné mortality, nikoli však jako měřítko v oblasti fyziologie plic. Pokles FVC pod 10 % tedy nemusí být sám o sobě vypovídajícím.
Z těchto důvodů se snaží Česká pneumologická a ftizeologická společnost vystupovat proti tzv. stopping rules českých pojišťoven, podle nichž je úhrada léčiva zastavena poté, co u nemocného klesne FVC za 6 měsíců léčby o ≥ 10 %. Její zástupci spatřují i u nemocných s větším poklesem FVC, než je stanovená hranice, možnost cenného prodloužení života.
Z praxe prof. Cottin považuje počet hospitalizací ve sledovaném období za ještě mnohem lépe vymezitelný ukazatel progrese než přítomnost akutní exacerbace, protože v hospitalizacích bývá zahrnuta většina případů exacerbací a hospitalizace jsou zřetelně spojeny se zvýšeným rizikem úmrtí (Paterniti et al., Ann Am Thorac Soc: HR 30, 95% CI, 16,2–55,2).
„Podle požadavků ,precision medicine’ bychom o progresi neměli každopádně usuzovat jen na základě poklesu FVC plic, ale naše diagnóza by měla být založena na kombinaci přibývajících a zintenzivňujících se symptomů, progresivních změn ve fyziologii, záznamech o postupu ve fibrotizujících plicních procesech patrných na HRCT a počtu akutních exacerbací a s nimi spojených hospitalizací,“ dodal prof. Cottin.
Nové horizonty antifibrotické léčby
Pohled revmatologa na téma jednotné strategie v léčbě progresivního fenotypu ILDs doplnil Dr. Aryeh Fischer z University Colorado of Medicine, Aurora, USA. Jedním z nejběžnějších autoimunitních onemocnění, které je spojené s ILDs (nejčastěji v podobě fibrotizující nespecifické intersticiální pneumonie), je systémová sklerodermie. ILD je podle databáze EUSTAR klinicky progredující asi u 30 % z takto postižených a u 35 % tvoří hlavní příčinu jejich úmrtí. Naopak intersticiální plicní onemocnění představuje nejčastější manifestaci revmatoidní artritidy v plicích, nejvíce se projevuje v podobě běžné intersticiální pneumonie a zvyšuje až třikrát riziko úmrtí oproti samotné revmatoidní artritidě (Brown et al., Proc Am Thorac Soc 2007).
„Správná diagnóza ILDs je velmi obtížná a bude velmi záležet na ošetřujícím lékaři nemocného, jeho specializaci a centru, v němž působí,“ konstatoval Dr. Fischer. Pokud je popsán progredující fibrotizující fenotyp onemocnění, má vliv zejména na výběr terapie. Dá se předpokládat, že v budoucnu se budou lékaři ve svých doporučeních stále častěji uchylovat ke kombinaci imunosupresiv s antifibrotiky.