Evoluce diagnostických kritérií u roztroušené sklerózy (RS) umožňuje identifikovat, a tedy i léčit pacienty s RS stále časněji. Potvrzují to i revidovaná McDonaldova diagnostická kritéria z roku 2017. A jak auditoriu během satelitního sympozia podpořeného společností Roche sdělila Dr. Mar Tintoréová, PhD., z Centre dʼEsclerosi Múltiple de Catalunya (CEM-CAT) v Barceloně, Španělsko, z časnější léčby mají pacienti s aktivní RS dlouhodobý prospěch.
„Nedávné změny McDonaldových diagnostických kritérií umožnily časnější diagnózu, a tudíž i léčbu pacientů. Klinické, MRI a další prognostické faktory mohou pomoci predikovat, u kterých pacientů je riziko, že u nich dojde k akceleraci progrese onemocnění. Je prokázáno, že časnější efektivní léčba může zpomalit progresi nemoci a vést k optimálním dlouhodobým klinickým výsledkům,“ prohlásila.
Dr. Tintoréová upozornila, že „použitím McDonaldových kritérií z roku2017 se oproti předchozí verzi z roku 2010 získá v diagnóze RS průměrně 10,7 měsíce“. Zmínila se o dvou studiích – německé (n = 325) a nizozemské (n = 251) –, jichž se účastnily osoby s typickým klinicky izolovaným syndromem (CIS) a v nichž bylo při použití McDonaldových kritérií z roku 2017 diagnostikováno o 24 % (v německé), resp.o 28 % (v nizozemské) pacientů více, než kdyby byla použita kritéria z roku 2010.
Jak doložila na modelových příkladech dvou pacientů, k časnější diagnóze RS přispělo např. zohlednění diseminace lézí podle revidovaných kritérií či přidání kritéria oligoklonálního proužku k diseminaci v prostoru. „Vyšší zátěž způsobená lézemi a přítomnost oligoklonálních proužků představují prognostické faktory přispívající ke zvýšenému riziku progrese disability,“ vysvětlila Dr. Tintoréová. Topografie lézí totiž může predikovat pacienty, u nichž hrozí akcelerace progrese disability. Rozhodující roli v progresi disability může mít nejen počet lézí, ale i řada dalších faktorů – např. menší výchozí objem hluboké šedé hmoty predikuje kratší dobu do progrese podle skóre EDSS (z angl. Expanded Disability Status Scale), atrofie míchy se může u onemocnění objevit časně a korelovat s nárůstem disability apod.
Další důkazy potvrzují dlouhodobé výsledky
Celým sympoziem se prolínalo několik konstatování: přesná diagnóza je nutná pro efektivní léčbu, na rozhodnutí o léčbě se má spolupodílet pacient a účinná léčba má být nasazena časně.
Důkazy o vhodnosti časného zahájení účinné léčby předložili postupně všichni přednášející. Dr. Tintoréová v této souvislosti zmínila například závěry z unicentrické 30leté prospektivní analýzy (n = 1324), které potvrdily, že čas od diagnózy RS do zahájení léčby se postupně zkracuje a že s časnější diagnózou a zvýšením dostupnosti chorobu modifikujících terapií se u pacientů s RS zlepšil průběh onemocnění. Rovněž upozornila na varující údaje z mezinárodního on-line registru MSBase, podle nichž větší část pacientů s relaps-remitentní RS (RRRS) přechází do sekundárně progresivní RS, pokud nejsou léčeni nebo je u nich přikročeno k léčbě po více než pětiletech od prvního relapsu. Časnou intervenci pomocí chorobu modifikujících léků doporučují i aktuální pokyny ECTRIMS/EAN pro management RS (2017 ECTRIMS/EAN consensus on managing patients with MS).
Důležitost časné efektivní léčby pro potlačení aktivity nemoci a zlepšení dlouhodobých výsledků pacientů dokládají i známé studie s okrelizumabem OPERA I a II (s pacienty s RRS) a ORATORIO (s pacienty s PPRS), které připomněl prof. Andrew Chan z Universität Bern, Švýcarsko. Okrelizumab, monoklonální protilátka proti antigenu CD20 B-lymfocytů, je prvním přípravkem schváleným lékovými agenturami v USA i Evropské unii (3/2017 FDA, 1/2018 EMA) pro terapii relabující RS (RRS) i primárně progresivní RS (PPRS). U pacientů s RRS ve studiích OPERA I a II mimo jiné rychle a dlouhodobě redukoval roční míru relapsů či významně zpomalil progresi klinické disability, přičemž tento efekt trval i během prodloužené fáze studie v otevřeném (z angl. open-label) režimu. U pacientů, kteří v předchozí zaslepené fázi užívali interferon beta, bylo po převedení (z angl. switch) na okrelizumab dosaženo téměř kompletního a trvalého potlačení aktivity nemoci na MRI. U pacientů s PPMS předkládá důkaz prospěšnosti bezprostředního nasazení okrelizumabu studie ORATORIO, v níž tento postup dlouhodobě zpomalil progresi klinické disability (příznivý efekt se rovněž udržel i během prodloužení studie).
Kazuistika 1: RRRS
James
34letý softwarový inženýr
*subakutní ztráta zraku
*diagnóza optická neuritida – ambulantní léčba i. v. metylprednisolonem
*MRI mozku: vícečetná non-enhancující T2 hyperintenzní ložiska (periventrikulární, subkortikální a infratentoriální) a > 4 Gd+ léze; MRI orbity: postižení levého zrakového nervu
*klinické vyšetření: EDSS 2,5, zraková ostrost 20/30 OS, vzestupný plantární reflex vlevo
*před rokem epizoda necitlivosti a nemotornosti levé paže, stav se upravil sám po třech týdnech, v té době byla příhoda připisována „ztuhlému nervu“
*na základě vyšetření mozkomíšního moku (MMM) a laboratorních výsledků diagnostikována RRRS
*s pacientem bylo pohovořeno o možnostech léčby a byl mu vysvětlen přínos časného zahájení vysoce účinné terapie
*po dohodě s pacientem byla zahájena léčba okrelizumabem, kterou pacient po třech úvodních dávkách (zahajovací a po 6 a 12 měsících) dobře snášel
*během 12měsíčního sledování u pacienta nedošlo k relapsu, neobjevily se nové symptomy ani nové T2 léze
*v plánu je tedy pokračování v léčbě okrelizumabem
Aktuální data potvrzují bezpečnost okrelizumabu
Míra nežádoucích účinků (NÚ) při léčbě okrelizumabem je stále monitorována a i v dalších studiích zůstává konzistentní s těmi, které byly pozorovány během kontrolovaných fází studií OPERA I a II a ORATORIO. Prof. Chan o tom ujistil a v další části svého vystoupení shrnul bezpečnostní data získaná k únoru 2018 ze sdružené a ucelené analýzy studie fáze II (včetně její otevřené extenze), pivotních studií fáze III OPERA I a II a ORATORIO (včetně jejich otevřených extenzí) a studií fáze IIIb VELOCE, CHORDS, CASTING a OBOE.
Při podávání okrelizumabu byly zjištěny poklesy imunoglobulinů, neutrofilů a lymfocytů. Léčbu by tedy neměli užívat pacienti s aktivní infekcí a před zahájením léčby by měl být ověřen imunitní status pacienta. Závažně imunokompromitovaní nemocní by okrelizumabem neměli být léčeni.
Celková míra infekcí a závažných infekcí byla podobná uokrelizumabua komparátorů(u subjektů s RRS byl komparátorem interferon beta, u probandů s PPRS bylo komparátorem placebo) a ve studiích zůstává konzistentní, a to i během extenze.
Humorální imunitní odpověď na antigeny byla po léčbě okrelizumabem slabší, všechny vakcíny by se tedy podle doporučených postupů měly podávat alespoň šesttýdnů před zahájením léčby tímto přípravkem a živé oslabené nebo živé vakcíny nejsou během léčby doporučeny. Pacienti by přesto měli dostat sezonní vakcínu proti chřipce (s inaktivovaným virem), protože může být očekávána potenciálně ochranná humorální imunitní odpověď, i když slabší.
Výskyt malignit u nemocných užívajících okrelizumab zůstává v rozmezí hlášeném v epidemiologických datech.
Při léčbě okrelizumabem nebyly hlášeny žádné nekonzistentní případy multifokální leukoencefalopatie (PML). Pokud je zahajována po imunosupresivní terapii, měl by být zvažován potenciální překryv farmakodynamických efektů a lékaři by měli vždy být ostražití, co sečasnýchznámeka symptomůPML týče.
Nakonec prof. Chan poznamenal, že ke dni konání sympozia (10. října 2018) dostalo okrelizumab již přes 70 000 nemocných s RS, a to více než 4000 pacientů ve studiích a více než 66 000 pacientů v klinické praxi. Současně zopakoval, že monitorování bezpečnosti okrelizumabu pokračuje i nadále.
Časná efektivní léčba již vstoupila do klinické praxe
Na dvou příkladech z klinické praxe doložil vhodnost časného nasazení účinné léčby Dr. Rob Bermel z Cleveland Clinic Mellen Center for Multiple Sclerosis, USA (viz Kazuistika 1: RRRSa Kazuistika 2: PPRS).
Současně na uvedených příkladech Dr. Bermel shrnul, co vše by mělo být zvažováno při rozhodování o léčebné strategii. Upozornil, že již zmíněná revidovaná McDonaldova kritéria z roku 2017 znovu zdůrazňují roli testování mozkomíšního moku (MMM) – také u obou pacientů, jejichž případy Dr. Bermel použil, vyšetření MMM přispělo k přesné diagnóze. Připomněl, že léčba by měla být cílená (z angl. treat-to-target), přičemž lékař by se měl snažit o diskusi a dosažení shody na cíli léčby a výsledku, který je od ní očekáván, s pacientem. Snaha o dosažení stavu bez známek aktivity nemoci (z angl. no evidence of disease activity, NEDA), o nějž je při léčbě RS typicky usilováno, může být pacientovi vysvětlena jako snaha o dosažení cíle, který znamená prevenci relapsů, nových lézí na MRI a zhoršení neurologické disability.
Dále na kazuistikách demonstroval důvodnost současné terapeutické strategie. „Důkazy potvrzují, že časnější efektivní léčba může u RS vést k lepším výsledkům,“ prohlásil a shrnul: u RRRS má časné použití vysoce účinné chorobu modifikující terapie významně lepší výsledky než koncept eskalace, navíc setrvalé v čase (viz schéma),s potenciálem zlepšit výsledky dlouhodobé (viz schéma); u PPRS představuje chorobu modifikující léčba (okrelizumab) novou možnost a i u této diagnózy se, je-li to možné, zařazuje časně, neboť její přidání k symptomatické léčbě dokáže dlouhodobě zpomalit progresi disability.
Kazuistika 2: PPRS
Lisa
44letá zdravotní sestra, matka dvou dětí
*2letá anamnéza záludného zhoršování ztuhlosti dolní končetiny, abnormální chůze, hyperaktivní močový měchýř – nejprve to bylo považováno za potíže související se zády
*vliv na fungování – neschopná použít schody v práci, zaznamenala narůstající obtížnost chůze na delší vzdálenosti při návštěvě svého syna na fotbalovém hřišti
*progresivní zhoršování symptomů bez období zlepšení
*klinické vyšetření: EDSS 4,0 (mírná spastická paraparéza); proveden test T25-FW, bez pomoci jej zvládla za 5,6 sekundy
*na základě vyšetření MMM a laboratorních výsledků potvrzena diagnóza PPRS
*magnetická rezonance: MRI mozku: vícečetná T2 hyperintenzní ložiska konzistentní s RS; MRI mozečku: jedna Gd+ léze ve středním mozečkovém pedunkulu vpravo; MRI míchy: vícečetná intramedulární T2 hyperintenzní ložiska
*oční koherenční tomograf: symetrické ztenčení RNFL v peripapilární oblasti v obou očích s predominancí v temporálním kvadrantu
Léčba:
*režimová opatření: ukončení kouření, vitaminD, léčba komorbidit, cvičení, zdravá strava, spánek, management stresu
*management symptomů: rehabilitace, fyzioterapie, symptomatická medikace, cílem je zlepšit každodenní fungování
*nasazen okrelizumab na základě doporučení začlenit tento chorobu modifikující přípravek do léčby PPRS, je-li to vhodné, s cílem zpomalit progresi – faktory, které ovlivnily rozhodnutí: věk pod 50 let s nedávným začátkem a diagnózou RS (2 roky), recentní aktivita na MRI, snaha limitovat progresi a zachovat funkci