Inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i), jinak též glifloziny, tvoří jednu z nových skupin perorálních antidiabetik, která se začala používat před několika lety a dnes již tvoří pevnou součást péče o diabetiky. SGLT2i redukují reabsorpci glukózy v proximálních tubulech v ledvinách, čímž zvyšují exkreci glukózy močí, a tím zlepšují kontrolu glykemie. Pacienty bývají obecně dobře tolerované, i když se při jejich užívání mohou vyskytnout vzácné závažné nežádoucí účinky a poměr benefit/riziko se mezi jednotlivými glifloziny liší. Přibývají nicméně poznatky, že jejich příznivý účinek se projevuje na více frontách –zejména renoprotektivně a kardioprotektivně. I o tom se hovořilo v rámci letošního kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC 2019), který probíhal společně se Světovým kardiologickým kongresem ve dnech 31. srpna až 4. září v Paříži.

Na přesah gliflozinů z diabetologie do kardiologie a nefrologie upozornilo například mezioborové sympozium podpořené společností MSD, v jehož rámci vystoupili mimo jiné prof. Darren Keith McGuire, kardiolog z University of Texas Southwestern Medical Center v Dallasu, USA, Dr. Lawrence Leiter, diabetolog ze St. Michael’s Hospital v Torontu, Kanada, či prof. Per-Henrik Groop, nefrolog z University of Helsinki and Helsinki University Hospital, Finsko. Cílem sympozia bylo porozumět roli, kterou v současnosti SGLT2i hrají v armamentariu kardiologů, zejména během hospitalizace z důvodu srdečního selhání, a v léčbě chronického onemocnění ledvin (z angl. CKD), a na druhé straně roli, kterou kardiologové mohou hrátv léčbě pacientů s diabetem a CKD. Bližší pohled byl pak věnován ertugliflozinu a jeho místu mezi glifloziny. Úloha SGLT2i u pacientů, kteří mají diabetes a zároveň kardiovaskulární onemocnění, byla také vhodným tématem pro mezioborovou diskusi v rámci sympozia i v dalším programu kongresu.

 

SGLT2i snižují nutnost hospitalizace pro srdeční selhání…

DM2 zůstává významným KV rizikovým faktorem, přičemž častou KV komplikací u diabetiků je srdeční selhání. Osoby s oběma zmíněnými onemocněními mají vyšší riziko hospitalizace pro srdeční selhání a horší prognózu. Toto riziko dále zvyšuje přítomnost diabetické nefropatie. Proto jsou hledány nové terapeutické strategie, jak zlepšit symptomy a snížit nutnost hospitalizace a mortalitu pacientů s DM2, srdečním selháním a poškozením ledvin.

Jak uvádí odborná literatura, některé SGLT2i u diabetiků 2. typu snižují výskyt „velkých“ kardiovaskulárních příhod (z angl. MACE), hospitalizace pro srdeční selhání a zhoršení funkce ledvin nezávislé na kontrole glykemie. Důvody těchto mechanismů dosud nejsou úplně jasné a má se za to, že jsou vícečetné (hemodynamické, metabolické, hormonální i přímé kardiální nebo renální).

Lan a kol. v nedávno publikované práci upozorňují, že rozsáhlé randomizované, placebem kontrolované studie provedené na souborech diabetiků, kteří mají vysoké KV riziko, ukázaly, že SGLT2i snižují nutnost hospitalizace pro srdeční selhání během několika měsíců od zahájení léčby. Dále upozorňují, že v populaci diabetiků je větší prevalence hypertrofie levé komory (LK) a zhoršené diastolické funkce LK a že ze závěrů několika studií vyplývá příznivý vliv gliflozinů na strukturu a funkci LK u lidí s diabetem 2. typu. „Pokud budou tyto nálezy potvrzeny v dalších studiích využívajících nové metody zobrazování srdce a ve velkých randomizovaných kontrolovaných studiích, pak to přinese novou naději pro prevenci a léčbu srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí, u nějž žádná ze současných léčebných metod neprokázala snížení mortality,“ upozorňují Lan a kol. Dodávají, že jsou dychtivě očekávány výsledky probíhajících studií, v nichž jsou inhibitory SGLT2 podávány nemocným, kteří mají srdeční selhání, ale nemají diabetes. (Lan NSR et al., ESC Heart Fail 2019)

 

… a mezi jejich renoprotektivní účinky patří snižování eGFR

Prof. Per-Henrik Groop v rámci ESC 2019 pohovořil na téma vlivu inhibice SGLT2 u diabetické nefropatie. Již dříve (v rámci své přednášky během Physicians’Academy for Cardiovascular Education, PACE-CME) konstatoval, že kardiovaskulární riziko u pacientů s DM2 i CKD je dvojnásobně vyšší než mezi pacienty, kteří mají pouze diabetes mellitus. Připomíná, že poškozená funkce ledvin pak může přímo přispívat k dalším nepříznivým následkům včetně kardiovaskulárních a jmenuje například hypertenzi, oxidační stres, inzulinovou rezistenci, hypertrofii levé komory, kalcifikaci arterií, aktivaci sympatiku, endoteliální dysfunkci, anemii aj.

Efekt inhibice SGLT2 na renální výsledky se podle jeho slov projevuje mimo jiné příznivým vlivem na odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (z angl. eGFR). Prof. Groop vysvětluje, že při diabetu se vyskytuje hyperfiltrace a větší „manipulace se sodíkem“ (použil anglický termín „sodium handling“) v proximálních tubulech nefronů, dochází k vyšší spotřebě kyslíku v kůře a dřeni a vzniká hypoxie a chronické onemocnění ledvin. Renoprotektivní účinek SGLT2i spočívá v jejich schopnosti snížit hypoxii,nebo dokonce navodit normoxii.

„Inhibitory SGLT2 ukazují vedlesvého účinku při kontrole hladiny glukózy také kardio- a renoprotektivní účinky. Snížení hyperfiltrace je zprostředkováno působením na průtok krve ledvinami a vaskulární rezistenci. Inhibice SGLT2 snižuje tonus aferentních arteriol vlivem na tubuloglomerulární zpětnovazební smyčku,“ uvádí prof. Groop. (Groop P-H: Understanding CKD and SGLT2-inhibition: What are the key mechanisms?PACE-CME 2018)

 

Ertugliflozin přinesl novinky z poolovaných analýz studií v programu VERTIS…

Nové důkazy o kardio- a renoprotektivním účinku gliflozinů přinesly výsledky poolovaných analýz studií fáze III s ertugliflozinem, který je zkoumán v klinickém programu VERTIS. Ten tvoří devět studií fáze III.

Poolovaná analýza studií VERTIS MONO, VERTIS MET a VERTIS SITA 2 posuzovala účinky ertugliflozinu na krevní tlak (TK) a jiné hemodynamické parametry. Dohromady tyto studie zahrnuly 1544 diabetiků, z nichž dvě třetiny měly v době vstupu do studie hypertenzi. Pacienti ve všech třech studiích byli rozděleni v poměru 1 : 1 : 1 do tří skupin a dostávali placebo, ertugliflozin 5 mg, nebo ertugliflozin 15 mg. Střední výchozí hodnota TK byla mezi skupinami podobná. Analýza poolované populace ve 26. týdnu doložila, že při léčbě ertugliflozinem došlo ke snížení systolického i diastolického TK (sTK, dTK) a tepové frekvence v porovnání s placebem. Snížení sTK přitom bylo obecně konzistentní napříč podskupinami. Incidence osmotické diurézy související s nežádoucími účinky byla nízká, ale vyšší ve skupinách užívajícíchertugliflozin. (Liu J., Pong A. et al., Cardiovasc Diabetol 2019)

K poklesu sTK, mimo jiného, dochází i při přidání ertugliflozinu k metforminu nebo sitagliptinu. Dokládají to poolovaná data z randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií fáze III VERTIS MET a VERTIS SITA2. Dohromady se jich zúčastnilo 1083 dospělých pacientů s diabetem neadekvátně kontrolovaným metforminem (± sitagliptinem, inhibitorem dipeptidyl peptidázy 4, DPP-4i). Hodnocení po 26 týdnech ukázalo, že přidání ertugliflozinu k metforminu (± sitagliptinu) snižuje A1c, tělesnou hmotnost a sTK, což umožňuje u většího počtu pacientů dosáhnout metabolických léčebných cílů. (Calle RA et al., Diabetes 2018 Jul)

Pro renoprotektivní účinky ertugliflozinu u pacientů s DM2 existují již dvouletá data, přičemž se opět jedná o závěry poolované analýzy dvou randomizovaných, kontrolovaných studií programu VERTIS. Ta byla prezentována již během 79. vědeckého setkání American Diabetes Association (ADA), které se konalo 7.–11. června v San Francisku, USA. Diabetici 2. typu užívali ertugliflozin 5 mg (n = 652), nebo 15 mg (n = 640), nebo tvořili skupinu bez ertugliflozinu (obdrželi glimepirid nebo placebo; n = 644). Zde byly zkoumány změny eGFR a UACR (střední výchozí hodnoty 88,2 ml/min/1,73 m2, 11,6 mg/g) po 104 týdnech a ukázalo se, že větší jsou ve skupinách užívajících ertugliflozin. Větší redukce UACR oproti komparátoru byla pozorována u pacientů s výchozí albuminurií. (Cherney D et al., Diabetes 2019 Jun)

 

… a mezi glifloziny zaujímá svou pozici

Jak již bylo řečeno výše, z obecného hlediska je princip účinku gliflozinů stejný, jednotlivé inhibitory SGLT2 se ale mezi sebou liší poměrem benefitů a rizik či výskytem vzácných nežádoucích účinků. To vybízí k jejich vzájemnému porovnávání.

Metaanalýza založená na modelu (model-based meta-analysis, MBMA) nepřímo porovnávala účinnost kombinace ertugliflozin + sitagliptin oproti kombinacím jiného gliflozinu s jiným gliptinem (DPP4i). Fixní kombinace ertugliflozin + sitagliptin je schválena pro léčbu DM2 u dospělých. Z 261 randomizovaných, kontrolovaných studií v databázi, v nichž byly zkoumány glifloziny a/nebo gliptiny a které dohromady zahrnuly více než 87 000 pacientů s DM2, byla ve dvou studiích zkoumána kombinace ertugliflozin + sitagliptin. Ukázalo se, že účinnost kombinace SGLT2i + DPP-4i při snižování hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA1c) stoupala s jeho vyšší výchozí hodnotou a klesala s poklesem renálních funkcí. Účinnost kombinace ertugliflozinu (5, nebo 15 mg) + sitagliptinu 100 mg byla srovnatelná nebo i numericky větší oproti jiným kombinacím SGLT2i + DPP-4i. (Fediuk D et al., Diabetes 2019 Jun)

„Inhibitory SGLT2 ukazují vedle svého účinku při kontrole hladiny glukózy také kardio- a renoprotektivní účinky. Snížení hyper ltrace je zprostředkováno působením na průtok krve ledvinami
a vaskulární rezistenci. Inhibice SGLT2 snižuje tonus aferentních arteriol vlivem na tubuloglomerulární zpětnovazební smyčku.“


Prof. Per-Henrik Groop,

University of Helsinki and Helsinki University Hospital, Finsko

 

Mezioborová debata odborníků přinesla další odpovědi

V působivém prostředí, na otevřeném fóru jednoho z pavilonů výstaviště Porte de Versailles, kde letošní kongres ESC probíhal, se odvíjela řada debat na vzrušující témata. Patřila mezi ně také odborná diskuse na téma kardio- a renoprotektivních účinků gliflozinů. Z odborníků „ke kulatému stolu“ zasedly osobnosti zmíněné již výše – kardiolog prof. Darren Keith McGuire, diabetolog Dr. Lawrence Leiter a nefrolog prof. Per-Henrik Groop. Nejprve experti debatovali mezi sebou, odpovídali ale rovněž na otázky z auditoria. Z diskuse, kterou vedli mezi sebou, autorka tohoto článku níže vyzdvihne některá zajímavá sdělení.

Prof. Groop se svěřil, že není překvapen renoprotektivním účinkem SGLTi i u pacientů, kteří nemají diabetes. „Jedná se o velmi důmyslný mechanismus,“ řekl. Vysvětlil, že účinek těchto léků se projevuje například i v práci macula densa, jejíž buňky registrují změnu koncentrace iontů. „Kontrolní funkce macula densa se podobá práci řídicí věže na letišti. A je to nezávislé na diabetu. To je důvod, proč nejsem překvapen, že tato medikace funguje i u pacientů bez diabetu,“ prohlásil.

Jedním z důležitých témat, k nimž se stáčela debata, byla diabetická ketoacidóza (DKA), obávaný potenciálně život ohrožující stav, s nímž se lze setkat při léčbě pacientů s DM2. Jmenovaní spíkři se ovšem shodli, že v případě podávání SGLT2i není nutné se ho bát.

„Absolutní riziko DKA je na této léčbě velmi malé,“ potvrdil Dr. Leiter. Jako důkaz uvedl zjištění ze studie DECLARE. Studie DECLARE se zúčastnilo více než 17 000 pacientů, kteří podstoupili randomizaci, a následně polovina z nich užívala placebo a druhá polovina (konkrétně 8574 pacientů) investigační SGLT2i. A v souboru, který podstupoval aktivní léčbu gliflozinem,se vyskytlo jen 27 případů (tj. 0,3 %) DKA. „Čili absolutní riziko DKA je zde opravdu velmi malé,“ zopakoval. Upozornil přitom, že ve výskytu DKA hrajeroli řada faktorů, např. dodržování diety aj.

Prof. Groop připojil, že podle jeho názoru má velký význam monitorace. „Důležitá jsou pravidelná měření, pak to není velký problém – známe výsledky a víme, jak léčit,“ uvedl. Plně souhlasil s následným vyjádřením prof. McGuira, že nejlepší je u pacientů s rizikem DKA mezioborová spolupráce, tedy kontaktování dalších specialistů a společná úprava managementu onemocnění.

Další zajímavé sdělení se týkalo důležité otázky, jak se vmíře účinku gliflozinů promítá zhoršující se funkce ledvin. „Je jasné, že jak časem klesá funkce ledvin, klesá i efekt snižování glukózy pomocí jejího vylučování močí,“ odpověděl prof. Groop. Z nových dat ale podle něj vyplývá, že příznivý efekt snižování hodnot glukózy touto terapií zůstává zachován i při snížené funkci ledvin – promítá se to například v renálních nebo vaskulárních výsledcích. Dokládají to, jak dodal, data z některých zemí, např. z Kanady.

Dr. Leiter doplnil, že již zmíněná studie DECLARE i kanadský diabetologický registr zahrnují i pacienty s konečným stadiem chronického onemocnění ledvin a že se ukazuje, že renoprotektivní účinek gliflozinů funguje u mnoha rizikových faktorů onemocnění ledvin. „Renoprotektivní efekt této léčby je důležitý,“ konstatoval.