Subanalýza studie COMPASS
Již od loňska jsou známy výsledky studie COMPASS, která ukázala, že rivaroxaban v nízké dávce (2,5 mg 2x denně) v kombinaci s aspirinem má významný kardiovaskulární (KV) přínos u pacientů se stabilní ICHS (N Engl J Med 2017; 377:1319). Nově se autoři zaměřili na 6391 účastníků studie COMPASS, kteří měli ischemickou chorobu dolních končetin (ICHDK), a zahrnuti byli také ti, již trpěli závažnými končetinovými příhodami (major adverse limb event ‒ MALE). Tyto příhody byly definovány jako závažná končetinová ischemie vyžadující intervenci nebo amputaci z vaskulárních příčin. Z celé skupiny s ICHDK mělo MALE celkem 128 (2,0 %) osob během mediánu 21 měsíců. Bylo zjištěno, že po prodělání MALE bylo jednoroční kumulativní riziko pro následnou hospitalizaci 95,4 %, pro amputaci 22,9 %, pro úmrtí 8,7 % a pro závažnou kardiovaskulární příhodu (MACE) 3,8 %. Ve srovnání s léčbou aspirinem samotným snižoval rivaroxaban v kombinaci s aspirinem incidenci MALE o relativních 43 %, riziko celkových vaskulárních amputací o 58 %, všech periferních vaskulárních intervencí o 24 % a všech periferních vaskulárních příhod či komplikací taktéž o 24 %. Všechny tyto výsledky byly statisticky významné.
Analyzovaná skupina pacientů s ICHDK a MALE patřila především do vysoce rizikové skupiny pacientů ‒ během jednoho roku byli téměř všichni hospitalizováni a 8,7 % zemřelo. Je tedy zřejmé, že intenzivní sekundární prevence je u těchto osob namístě. Kombinace rivaroxabanu s aspirinem se u těchto nemocných osvědčila (prevence MALE) a zřejmě podobný benefit přináší i v prevenci KV příhod.
Může být protizánětlivá léčba kanakinumabem prevencí diabetu?
Na tuto otázku se snažila odpovědět sekundární analýza studie CANTOS.
O zánětu se již dlouho uvažuje jako o faktoru, který může hrát kauzální roli v patogenezi aterosklerózy a případně též v inzulinové rezistenci a rozvoji diabetu. Monoklonální protilátka kanakinumab cílí na interleukin 1 beta, klíčový cytokin zánětlivé kaskády u nemocných po prodělaném akutním infarktu myokardu (AIM). Až doposud byl kanakinumab určen výhradně pro léčbu autoimunitních onemocnění. Studie CANTOS zařadila 10 061 nemocných po prodělaném IM s hodnotami hs-CRP ≥ 2 mg/l, léčených statiny a inhibitory ACE nebo sartany, beta-blokátory a nízkou dávkou ASA. Ukázalo se, že hodnoty CRP klesly významně již po podání nejnižší dávky kanakinumabu, více ale fungovaly dávky vyšší (účinná látka vůbec neovlivnila koncentrace lipidů). Dávka kanakinumabu 150 mg snížila hs-CRP o téměř 40 % a vedla k 15% snížení primárního sledovaného cíle. Parametr MACE byl snížen o 17 %. Ve studii bylo ovlivněno riziko vzniku nádorů a zánětlivých kloubních onemocnění (kanakinumab v dávce 300 mg snížil mortalitu na všechny nádory o 51 % a např. incidenci bronchogenního karcinomu o 67 %, incidenci všech fatálních plicních nádorů pak o 77 %).
„Kolem významu genotypizace u uživatelů klopidogrelu panuje skepse, ovšem kdybych já sama měla ztrátovou mutaci, nechtěla bych být léčena klopidogrelem.“
Dr. Sony Tutejaová
University of Pennsylvania, Philadelphia, USA
Subanalýza publikovaná letos v Orlandu se snažila zjistit, jaké účinky může mít protizánětlivá léčba na incidenci diabetu. Ze zhruba 10 000 účastníků studie CANTOS mělo diabetes vstupně 40,3 %. Ve srovnání s placebem kanakinumab signifikantně snížil výskyt závažných kardiovaskulárních příhod (MACE) u diabetiků (HR 0,90), prediabetiků (HR 0,86) a osob s normoglykemií (HR 0,81). Kanakinumab snížil hodnoty hs-CRP a interleukinu 6 dle očekávání, nemělo to však žádný vliv na incidenci nově vzniklého diabetu. Zajímavé bylo, že v prvních šesti až devíti měsících léčby došlo u osob s prediabetem při léčbě kanakinumabem k signifikantnímu snížení glykovaného hemoglobinu (ale ve 48. měsíci již nebyly mezi skupinami zaznamenány rozdíly v glykemii nalačno a glykovaném hemoglobinu).
Ačkoli tedy ve studii CANTOS došlo na základě protizánětlivé léčby kanakinumabem ke snížení výskytu nefatálních IM a překvapivě též ke snížení nádorové mortality, incidence diabetu již touto léčbou ovlivněna nebyla. Mechanismus vlivu kanakinumabu na prvotní pokles glykovaného hemoglobinu zatím není jasný.
Genotypizace před léčbou klopidogrelem může být přínosná
Dvě nové studie ukazují, že genotypizace u pacientů s akutním koronárním syndromem (ACS) nebo po perkutánní koronární intervenci (PCI) sloužící k identifikaci non-respondérů ovlivňuje rozhodování lékařů o volbě vhodné terapie a může vést k lepším výsledkům léčby.
Italská studie PHARMCLO ukazuje, že pacienti léčení na základě výsledků genotypizace měli signifikantně nižší pravděpodobnost výskytu primárního složeného cíle infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, kardiovaskulární mortality a závažného krvácení ve srovnání s pacienty, kteří genotypizaci neabsolvovali.
Pacienti hospitalizovaní pro ACS byli ve studii PHARMCLO randomizováni buď ke standardní terapii, nebo k terapii na základě výsledků testování tří genů, které ovlivňují metabolismus klopidogrelu (ABCB1, CYP2C19*2 a CYP2C19*17). Výsledky odhalily, že klopidogrel byl využíván častěji než standardní terapie (50,7 % vs. 43,3 %), tikagrelor byl častěji volen ve farmakogenomické skupině (42,6 % vs. 32,7 %; p = 0,02) a prasugrel byl používán srovnatelně v obou skupinách. Primární složený endpoint se vyskytl u 15,9 % pacientů ve farmakogenomické skupině a u 25,9 % pacientů ve standardně léčené skupině (hazard ratio 0,58; 95% CI 0,43‒0,78; p < 0,001). Snížení bylo pozorováno u ischemických endpointů (13 % ve farmakogenomické skupině vs. 21,4 % v kontrolní skupině) i krvácivých endpointů (4,2 % ve farmakogenomické skupině vs. 6,8 % v kontrolní skupině).
Hlavní autor studie Dr. Diego Ardissino uvedl, že výběr léčby na základě genetických údajů a klinických charakteristik pacientů může vést k lepší personalizaci, a tím větší účinnosti protidestičkové léčby (zejména ve smyslu snížení rizika ischemických nebo krvácivých příhod). Na druhou stranu upozornil, že výsledky studie PHARMCLO je třeba posuzovat s jistou opatrností, protože studie byla ukončena předčasně, a byla tak do ní zařazena jen čtvrtina z plánovaného počtu 3600 pacientů. Studie byla předčasně ukončena na žádost etické komise ‒ podle ní neměl nástroj pro genetické testování dostatečnou certifikaci pro in vitro testování.
Ve druhé, americké studii známé jako ADAPT-PCI byla na základě genotypizace podána pacientům podstupujícím PCI potentnější protidestičková léčba (prasugrel, tikagrelor) a post-hoc analýza ukázala vyšší výskyt příhod u pacientů s tzv. clopidogrel loss-of-function genem, kteří užívali klopidogrel, ve srovnání s těmi, kteří užívali potentnější léky. „Naše studie nabízí vhled do toho, jak může být genetické testování využíváno v reálné klinické praxi,“ uvedla hlavní autorka studie Dr. Sony Tutejaová.
Obě zmíněné studie naznačují, že genotypizace při volbě personalizované protidestičkové terapie vypadá slibně. V současnosti probíhá řada větších studií, jako např. TAILOR PCI, které by mohly do problematiky vnést větší jasno. Již recentní práce TROPICAL ACS ukázala, že personalizované použití prasugrelu při vysoké destičkové reaktivitě je bezpečné a účinné.