Pacienti s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem mají některé charakteristické rysy: obvykle užívají kombinovanou antihypertenzní léčbu, bývají polymorbidní, mívají i jiné než KV rizikové faktory. Při jejich léčbě je třeba zasáhnout více cílů a použít různé terapeutické postupy, proto se u nich lze často setkat s interakcemi a nežádoucími účinky léků. Pro celkové snížení rizika u těchto osob je tedynutná spolupráce v rámci ošetřujícího týmu a extrémně důležité, a přitom obtížné, jak bude řečeno dále, je udržení adherence pacienta k léčbě.

Důsledky KV prevence se mění, jak zdůraznila Dr. Alexandra Konradiová, PhD., z Almazov Medical Research Centre v Sankt Petěrburgu, Rusko. Připomněla, že účinná prevence dnes snižuje riziko závažných KV příhod a předčasného úmrtí z KV příčin, na druhé straně ovšem v populaci narůstá prevalence KV onemocnění (KVO), což souvisí mj. s prodloužením očekávané délky života. Pacienti s vysokým KV rizikem tvoří vysoce heterogenní populaci, do níž patří mladí lidé s rezistentní hypertenzí, starší osoby s větším počtem komorbidit, diabetici, nemocní po cévní mozkové příhodě a další skupiny. Do budoucna tak lze podle Dr. Konradiovéočekávat, že například management hypertenze se bude týkat nových cílových skupin. Mění se i paradigma managementu hypertenze – od hledání univerzálního ideálního léku přes speciální indikace různých lékových tříd u vybraných skupin nemocných se dospělo k precizní kombinované terapii, jinými slovy k podávání kombinací preferovaných léků u vybraných skupin nemocných.

BB + ACEi v jediné tabletě – pro koho a proč

Právě v antihypertenzní léčbě lze nalézt příklad, že dřívější doporučení dnes již nemusí platit, resp. že léčba dříve nedoporučovaná může být po nabytí nových poznatků naopak žádoucí a lék dříve u některých osob kontraindikovaný může být u téže skupiny indikován. Prof. Krzysztof Narkiewicz z Gdański Uniwersytet Medyczny, Polsko, se ve svém vystoupení nejprve záměrně vrátil do roku 1981, kdy promoval. Připomněl, že v té době se používaly léky specifické pro dané onemocnění – betablokátory (BB) při hypertenzi, digitalis při srdečním selhávání, nitráty při ischemické chorobě srdeční (ICHS). BB byly kontraindikovány u pacientů po infarktu myokardu (IM) a s chronickým srdečním selháním, budoucnost inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) byla nejasná z důvodu nedostatku klinických studií a doporučovalo se léčbu nekombinovat.

Přenesl se do roku 2013, kdy guidelines ESC/ESH už doporučovaly podávat tytéž lékové skupiny, např. BB, ACEi, antagonisty receptorů pro angiotenzin II (ARB), u různých srdečních onemocnění včetně stavů po IM (tj. u osob, u nichž byly BB před 30 lety kontraindikovány). V roce 2015 navíc studie EUROPA prokázala kardioprotektivní účinek kombinace BB + ACEi (perindopril) u pacientů s ICHS, z nichž někteří byli navíc i hypertenzní – přidání perindoprilu k BB oproti léčbě samotným BB (podávaným s placebem) snížila relativní riziko fatálního nebo nefatálního IM o 28 %.V roce 2016 přibyl přípravek kombinující v jedné tabletě dva léky – bisoprolol a perindopril –, který poskytuje kardioprotekci, kontrolu krevního tlaku (TK) a zároveň zvyšuje compliance pacientů, jelikož znamená zjednodušené podávání léčby.

Letošní evropské doporučené postupy (Guidelines ESC/ESH 2018) pro management arteriální hypertenze už vyzdvihují šest klíčových témat – definice se nemění, cílová hodnota TK je nižší, nabádají, aby lékař nebyl netečný v oblasti diagnostiky ani terapie, zdůrazňují potřebu adherence pacienta a upozorňují na vhodnost kombinované léčby a strategie jediné pilulky.

Box image

O studii ASCOT-LLA


 

*randomizovaná klinická studie

*zahrnula 10 305 hypertenzních pacientů s alespoň třemi KV rizikovými faktory a celkovým cholesterolem ≤6,5 mmol/l

*zkoumala účinnost různých režimů léčby při snižování relativního rizika nefatálního IM a fatální ICHS

*výsledky po 3,3 roku:

- nejúčinnější byla trojkombinace perindopril + amlodipin + atorvastatin, která snížila riziko o 53 % oproti režimům bez statinu, a byla tudíž významně úspěšnější než kombinace atenolol + thiazidové diuretikum + atorvastatin (ta totéž riziko snížila o 16 % oproti režimům bez statinu)

 

Místo betablokátorů v antihypertenzní léčbě se během času posunulo – jak uvedl prof. Narkiewicz, dnes se s nimi počítá spíše v kombinacích, stále si ale zachovávají význam. KV riziko u pacientů s hypertenzí totiž ovlivňuje řada faktorů včetně srdeční frekvence. „Všechna antihypertenziva, inhibitory ACE, antagonisté receptorů pro angiotenzin II, betablokátory, blokátory kalciového kanálua diuretika – thiazidy a thiazidům podobná, jako jsou chlortalidon a indapamid –, v randomizovaných klinických studiích demonstrovala efektivní snížení krevního tlaku a výskytu kardiovaskulárních příhod, a proto jsou indikována jako základ antihypertenzních léčebných strategií. Kombinovaná léčba je doporučena u většiny hypertenzních pacientů jako iniciální terapie. Preferované kombinace by mohly zahrnovat blokátor RAS – buď inhibitor ACE nebo antagonistu receptorů pro angiotenzin II – s blokátorem kalciového kanálu nebo diuretikem. Použity mohou být i jiné kombinace těchto pěti lékových skupin,“ citoval z doporučených postupů. Shrnul základní strategii pro farmakoterapii nekomplikované hypertenze (viz schéma) a dodal, že pro pacienty s hypertenzí a ICHS je v pokynech ESC doporučena kombinace betablokátoru a ACEi.

O efektivitě kombinace BB + ACEi vypovídá řada důkazů. Prof. Narkiewicz upozornil jednak na starší studii (Telejko E., Curr Med Res Opin 2007), v níž kombinace bisoprolol 5 mg + perindopril 5 mg demonstrovala 24hodinovou antihypertenzní účinnost. Ve skupině 67 pacientů s mírnou nebo středně závažnou hypertenzí během jednoho měsíce podávání uvedené kombinované léčby bylo dosaženo TK 123/76 mm Hg, což – jak prof. Narkiewicz zdůraznil – jsou nové cílové hodnoty doporučované v guidelines ESC/ESH 2018. Dále vyzdvihl závěry retrospektivní sdružené analýzy studií ADVANCE, EUROPA a PROGRESS (Brugts J. J. et al., Cardiovasc Drugs Ther 2017), která na souboru celkem 29 463 pacientů s vaskulárním onemocněním a rizikovým profilem prokázala, že přidání perindoprilu k BB má významně lepší kardioprotektivní účinek než léčba samotným betablokátorem.

Na závěr shrnul, že BB a ACEi zůstávají preferovanými léčebnými možnostmi u pacientů s vícečetnými komorbiditami včetně anginy pectoris, stavem po IM či srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí a že podávání betablokátorů je žádoucí, je-li třeba upravit srdeční frekvenci. Kombinovaná léčba BB + ACEi, pokud možno v jediné tabletě, je doporučena také u pacientů po IM a u hypertoniků s přítomnou ICHS nebo s rychlejší srdeční frekvencí.

Hypertenze + dyslipidemie? ACEi + BKK + statiny!

U hypertonických pacientů je velmi často nutné řešit souběžně přítomnou dyslipidemii. Jak na to jít nejlépe, o tom k auditoriu promluvil prof. Charalambos Vlachopoulos z Athens Medical School, Řecko.

„Hypertenze a dyslipidemie představují větší problém, než se obvykle domníváme,“ upozornil s demonstrací dat WHO z roku 2011. Dodal, že častý souběžný výskyt zmíněných onemocnění doložila i studie i-SEARCH se 17 092 pacienty z 26 zemí v různých koutech světa. Obě nemoci podle jeho slov navzájem potencují svůj vliv a obě zvyšují vaskulární věk. Vysoká hladina cholesterolu u hypertoniků zdvojnásobuje KV riziko (Jackson et al., Lancet 2005). Již delší dobu je také zřejmé, že souběžný management hypertenze a dyslipidemie přináší pacientům mimořádný benefit (Emberson et al., Eur Heart J 2004).

Péče o pacienty se souběžně přítomnou hypertenzí a dyslipidemií přitom není dostatečná, jak dokládají například studie EUROASPIRE IV či PHEATHON. Důvodů vidí prof. Vlachoupulos několik – netečnost lékaře, nedostatky ve zdravotních systémech, potřeba větších léčebných možností i špatná adherence pacientů k léčbě. „Poměr zastoupení těchto faktorů se v různých částech světa liší, špatná adherence pacientů k léčbě je ale problémem všude,“ poznamenal.

Podrobněji se zaměřil na dva posledně jmenované faktory. Dobrou vyhlídku na rozšíření možností léčby u pacientů s hypertenzí a současně i s dyslipidemií přinesly již výsledky studie ASCOT-LLA (viz O studii ASCOT-LLA), která zkoumala podávání kombinace antihypertenzní léčby s léčbou snižující hladinu lipidů a prokázala synergii mezi efektem ACEi, blokátorů kalciových kanálů (BKK) a statinů (konkrétně perindoprilu, amlodipinu a atorvastatinu). Kromě ASCOT-LLA doložila tuto synergii i novější studie (PERSPECTIVA nebo práce Tocci J. et al., Hypertens 2017).

Další důležité poznatky přibyly v rámci letošního kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC 2018), kdy byly zveřejněny výsledky studie ASCOT Legacy. Studie ASCOT Legacy na základě dlouhodobého sledování 4605 účastníků studie ASCOT-LLA potvrdila, že kombinace ACEi + BKK + statin zlepšuje přežití pacientů i po více než 10 letech: ve skupině, která užívala kombinaci perindopril + amlodipin + atorvastatin, se během 10letého sledování vyskytlo o 21 % méně úmrtí z KV příčin než ve skupině, která užívala kombinaci atorvastatin + atenolol + thiazid (Gupta et al., ESC 2018).

Důvod synergie ACEi + BKK + statinu není zcela jasný. Podle poznatků ze studie CAFE kombinace perindopril + amlodipin lépe snižuje centrální systolický TK v aortě (Wiliams B., Circulation 2006) a centrální TK se ukazuje být lepším prediktorem KV příhod a mortality z jakékoli příčiny než tlak periferní (Vlachopoulos, Aznaouridis et al., Eur Heart J 2010). 

„Kombinace inhibitorů ACE s blokátory kalciového kanálu a se statiny působí synergicky na vaskulární i klinické úrovni
a snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod."

Box image

prof. Charalambos Vlachopoulos,

Athens Medical School, Řecko

 

 

Jediná tableta = kombinovaná léčba + adherence

Poslednímu co do pořadí, ale rozhodně nikoli co do významu se prof. Vlachopoulos věnoval tématu špatné adherence pacientů k léčbě. Ta celosvětově představuje závažný problém. V metaanalýze (Chowdhury et al., Eur Heart J 2013) 44 prospektivních studií zahrnující téměř dvamiliony pacientů s KV onemocněním, mezi nimiž bylo zaznamenáno 135 627 KV příhod a 94 126 případů mortality z jakékoli příčiny, mělo dobrou adherenci k léčbě pouze 60 % účastníků. Výskyt jedné z 10 všech příhod bylo možné přisoudit právě špatné adherenci pacientů k předepsané KV medikaci. Správnou cestou k jejímu zvýšení se ukazuje usnadnění užívání léčby. Prof. Vlachopoulos připomněl, že již doporučené postupy ESC/ESH z roku 2016 nabádají k zjednodušení režimu dávkování a zvážení podávání tablety obsahující kombinaci s fixní dávkou v případě, kdy je to možné. Kombinace léků podávaná v jediné tabletě podle sdružených dat ze studií IMPACT, UMPIRE, Kanyini-GAP a FOCUS, jichž se dohromady zúčastnilo 3338 pacientů s KV onemocněním nebo s vysokým KV rizikem, zlepšila adherenci k léčbě o 44 % (Huffman M. D., PLOS Med 2015).

Důvodů pro upřednostnění fixní kombinace účinných látek v jedné tabletě je ale více – cílové hodnoty jsou dosahovány rychleji, klesá počet KV příhod a postup je i nákladově efektivní. Kandidáty kombinované léčby by podle současných doporučených postupů měli být pacienti s vysokým nebo velmi vysokým KV rizikem. A co by se mělo kombinovat? ACEi + BKK + statiny. „Tato kombinace působí synergicky na vaskulární i klinické úrovni a snižuje výskyt KV příhod,“ uzavřel prof. Vlachopoulos.