Léčba diabetu 2. typu je dnes postavena na kombinaci farmakologické terapie a úpravy životního stylu. Spektrum farmakologických agens je opravdu pestré a dalo by se rozčlenit na terapii inzulinem a tzv. „perorální“ antidiabetika (PAD).

Slovo perorální je v uvozovkách, protože všechna léčiva spadající do této skupiny nejsou podávaná ústně, avšak označení se zcela běžně používá pro většinu léků vyjma inzulinu. Do skupiny PAD patří inzulinové senzitizéry (biguanidy, thiazolidindiony), inzulinová sekretagoga (deriváty sulfonylurey, glinidy), inhibitory alfa-glukosidázy a nakonec nejnovější léčiva – inhibitory SGLT-2 receptoru a látky ovlivňující inkretinový systém – gliptiny a inkretiny(1).

Právě do skupiny inkretinů spadající agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) jsou nadějnými kandidáty pro tzv. duální terapii – možnost léčit najednou diabetes 2. typu i Alzheimerovu nemoc.

 Neuroprotektivní efekt GLP-1 agonistů u myší

GLP-1 je přirozeně se vyskytující hormon, který produkují střevní buňky typicky po požití mastné a na sacharidy bohaté stravy(2). Stimuluje produkci inzulinu v beta buňkách pankreatu, ale jeho efekt závisí na hladině glukózy v krvi, proto má minimální riziko hypoglykemie, nejčastěji v kombinaci s deriváty sulfonylurey. Patří sem inkretinová mimetika (exenatid, lixisenatid) a inkretinová analoga (liraglutid, dulaglutid). Jsou podávána subkutánně, proto u nich název „perorální“ není správný.

V posledních letech se zjistilo několik zajímavých poznatků o pleiotropních efektech GLP-1 agonistů. Receptory pro GLP-1 se nacházejí v pankreatu, svalech, tuku, ale také v mozku(1).

Studie s lixisenatidem na myším modelu Alzheimerovy choroby ukázala, že GLP-1 agonisté dokáží zlepšit synaptickou strukturu i funkci a normalizovat dlouhotrvajíci potenciaci – jeden ze základních mechanismů paměti(3). Navíc bylo určeno, že pro terapii neurodegenerativních onemocnění bude třeba nižších dávek než pro terapii diabetu(3).

Další studie zkoumala, jestli má lixisenatid efekt na beta amyloidózu, hyperfosforylaci tau proteinu a celkovou zánětlivou odezvu. Lixisenatid signifikantně znížil zátěž beta amyloidu v myších mozcích, zabránil tvorbě hyperfosforylovaného tau proteinu a snížil neuroinflamaci(4). Ale ne všichni autoři s těmito závěry souhlasí. Např. Hansen a kol. nezjistili žádný signifikantní efekt GLP-1 agonisty liraglutidu na zátěž beta amyloidem v myších modelech(5). Naproti tomu studie pod vedením Hölschera použila „triple agonistu“ – agonistu GLP-1, GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) a glukagonu s pozitivními výsledky na paměť, chronický zánět, mitochondriální funkci a synaptické markery(6). Je možné, že neuroprotektivní efekt GLP-1 agonistů je výrazně vázán na specifickou strukturu farmaka a jeho prostupnost přes hematoencefalickou bariéru či schopnost aktivovat více receptorů najednou.

Pionýři nemoc modifikujících léčiv?

Výše uvedené preklinické studie stimulovaly začátky výzkumu u lidí. V roce 2016 byly publikovány výsledky pilotní studie s liraglutidem u nemocných s Alzheimerovou chorobou: pacienti na liraglutidu nevykázali známky zhoršení mozkové aktivity oproti placebu(7). Talbot a kol. souhlasí a dodávají, že GLP-1 agonisté mohou sehrát výraznou roli ve zlepšení inzulinové rezistence v mozku(8).

Výsledky 2. fáze klinické studie s exenatidem a liraglutidem budou pozorně sledovány. Pokud by léky dosáhly klinicky signifikantního efektu, mohly by se GLP-1 agonisté stát jedněmi z prvních nemoc modifikujících léčiv pro Alzheimerovu nemoc.

Další kapitolou pro ně může být také léčba Parkinsonových symptomů, v níž rovněž vykazují dobrý farmakologický profil(9).

Odkazy


  1. Meneses MJ, Silva BM, Sousa M, Sa R, Oliveira PF, Alves MG. Antidiabetic Drugs:    Mechanisms of Action and Potential Outcomes on Cellular Metabolism. Curr Pharm Des. 2015; 21(25):3606‒
  2. Nadkarni P, Chepurny OG, Holz GG. Regulation of glucose homeostasis by GLP-1. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014; 121:23‒
  3. McClean PL, Holscher C. Lixisenatide, a drug developed to treat type 2 diabetes, shows neuroprotective effects in a mouse model of Alzheimer´s disease. 2014; 86:241‒58.
  4. Cai HY, Yang JT, Wang ZJ, Zhang J, Yang W, Wu MN, et al. Lixisenatide reduces amyloid plaques, neurofibrillary tangles and neuroinflammation in an APP/PS1/tau mouse model of Alzheimer´s disease. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 495(1):1034‒
  5. Hansen HH, Fabricius K, Barkholt P, Kongsbak-Wismann P, Schlumberger C, Jelsing J, et al. Long-Term Treatment with Liraglutide, a Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Receptor Agonist, Has No Effect on beta-Amyloid Plaque Load in Two Transgenic APP/PS1 Mouse Models of Alzheimer´s Disease. PLoS One. 2016; 11(7):e0158205.
  6. Tai J, Liu W, Li Y, Li L, Holscher C. Neuroprotective effects of a triple GLP-1/GIP/glucagon receptor agonist in the APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer´s disease. Brain Res. 2018; 1678:64‒
  7. Gejl M, Gjedde A, Egefjord L, Moller A, Hansen SB, Vang K, et al. In Alzheimer's Disease, 6-Month Treatment with GLP-1 Analog Prevents Decline of Brain Glucose Metabolism: Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Clinical Trial. Front Aging Neurosci. 2016; 8:108.
  8. Talbot K, Wang HY. The nature, significance, and glucagon-like peptide-1 analog treatment of brain insulin resistance in Alzheimer´s disease. Alzheimers Dement. 2014; 10(1 Suppl):S12‒
  9. Athauda D, Foltynie T. The glucagon-like peptide 1 (GLP) receptor as a therapeutic target in Parkinson´s disease: mechanisms of action. Drug Discov Today. 2016; 21(5):802‒