Většina funkcí imunitních buněk je geneticky kódována ve sledu bází v molekule DNA. Výzkum na transgenních myších odhalil, že vyzrávání imunitního systému je přímo závislé na tom, jakým způsobem je genetický kód jaderné DNA „skladován“. U experimentálních zvířat vedlo narušení této funkce až k závažnému imunode citu, který se projevoval i kolitidou. Kolitida v České republice postihuje zhruba 45/100 000 obyvatel. Příčina tohoto autoimunitního onemocnění je sice stále nejasná, jedna z hypotéz však předpokládá nesprávné funkce T-lymfocytů. Autoři popisované animální studie Mgr. Tomáš Zikmund a prof. MUDr. Tomáš Stopka, Ph.D., oba z 1. LF UK v Praze –BIOCEV, prokázali, že úspěšný vývoj thymocytů zabraňuje vzniku autoimunitních onemocnění.


„Vývoj lymfoidních progenitorů vyžaduje koordinovanou regulaci genové exprese, replikace DNA a přeskupení genů. Důležité role v těchto procesech hrají chromatin remodelující aktivity, které jsou řízeny komplexy superrodiny SWI/SNF2,“ začínají autoři abstrakt své práce. V něm upřesňují, že na myším modelu zkoumali úlohu proteinu Smarca5, což je člen podrodiny ISWI těchto komplexů, při časném vývoji lymfocytů a konkretizují, jak se podle jejich zjištění de cit Smarca5 promítá do vývoje thymocytů. „Naše výsledky ukazují, že Smarca5 hraje klíčovou roli ve vývoji thymocytů podstupujících β-selekci, γδthymocytů a také progenitorů B buněk tím, že reguluje transkripci časných diferenciač- ních programů,“ shrnují v závěru abstraktu (Zikmund T. et al.: ISWI ATPase Smarca5 Regulates Differentiation of ymocytes Undergoing β-Selection. J Immunol 2019).

Bílkovina Smarca5 slouží ke čtení genetického kódu


„Aby se molekula DNA, která v každé buňce u člověka měří v souhrnu až dva metry, mohla do buněčného jádra vejít, musí být ‚namotána‘ na specifické proteiny umožňující její zhuštění. Můžeme si to představit i jako namotání vlákna na špulku, takže řada informací je zcela skryta. Toto zhuštění ovšem vede k obtížím ve čtení genetické informace, v důsledku čehož se musely v minulosti u primitivních organismů vyvinout enzymy umožňující účinně odhalovat čtyřpísmenný kód DNA čtecím molekulárním strojům v buněčném jádře. Mezi tyto stroje též řadíme takzvané remodelační enzymy, jakými je i námi studovaná bílkovina Smarca5,“ vysvětlil hematolog prof. Stopka. První autor prestižní publikace Mgr. Zikmund k tomu dodal: „Pokud bychom cíleně nestudovali, jak je genetický kód v lymfoidních buňkách čten, nikdy bychom nezpozorovali, že se u myši s narušeným vyzráváním lymfocytů může vyvinout kolitida. Jedná se o potvrzení našich původních představ, že za celou řadou relativně komplexních nemocí stojí výběr informace, které buňka pročítá.“

V imunitních buňkách jsou čteny jen ty části genomu, které nějak souvisejí s imunitou


So stikované metody analýzy genetického kódu DNA dnes umožňují studovat do nebývalého detailu i jeho sebejemnější změny. „Genetický kód je tak komplexní, že prostě nelze neustále v každé buňce číst jeho celý obsah. Musí proto existovat systém, který upřednostňuje informace pro každou buňku a tkáň. V živém organismu to je podobné a skrze některé bílkoviny, jež v naší laboratoři studujeme, lze do čtení zapojit opravdu jen to důležité, zatímco valná vět- šina genetického kódu se nepročítá. Proto například v imunitních buňkách jsou čteny jen ty části genomu, které nějak souvisejí s imunitou. Prostorová orientace genomu nám umožňuje, aby takové informace nemusely být kódovány za sebou, ale mohou se nacházet i na odlišných chromozomech,“ objasnil dále prof. Stopka. Jeho laboratoř vytváří unikátní myší modely, které nesou rozličné mutace schopné přeprogramovat genovou expresi v normálních buňkách a pochopit, jakým způsobem vznikají hematologická nádorová onemocnění nebo poruchy vývoje krvetvorby. Tyto myší modely umožňují sledovat zásadní změny krvetvorby už od nástupu choroby po její terminální stadium a rovněž testovat různé kombinace léčebných postupů, které proces vzniku nemoci mohou zpomalit.