V posledních takřka 20 letech se v odborném programu většiny mezinárodních neurologických konferencí několik sympozií pravidelně zaobírá terapií neurodegenerativních nemocí. Smutnou zprávou je, že ačkoli budoucnost této oblasti medicíny je světlá, nemáme dnes žádnou reálnou léčbu, která by byla schopna šíření nemoci zastavit nebo zpomalit. I když je mnoho studií momentálně na začátku třetí fáze klinických zkoušek (kupříkladu vakcína proti tau po povzbudivých výsledcích fáze druhé1), je prakticky jisté, že nové terapie zřejmě nebudou určeny hned pro všechny pacienty s Alzheimerovou nemocí, ale že se budou pacienti tzv. fenotypizovat, to znamená, že konkrétní léky budou určeny jen pro pacienty splňující určitá kritéria (například absence neurodegenerativních kopatologií a jiné). I přesto je už nejvyšší čas, abychom pacientům nabídliterapii namířenou na samotnou patologii nemoci. Je možné, že ona světlá budoucnost je blíže, než se zdá…

Základem pro kvazioptimistický titulek článku jsou dvě studie: tzv. Green Valley study, studie z Šanghaje s užitím derivátu mořských řas – sodium-oligomannátu, a nedávnápost hoc analýza aducanumabu (studie ENGAGE), kde Biogen zvrátil rozhodnutí z prvého kvartálu roku a bude se ucházet o registraci u amerického Úřadu pro potraviny a léčiva (FDA). Níže rozebírámeobě studie blíže.

Průlom v Číně

Green Valley Pharmaceuticals, čínská farmaceutická společnost se základnou v Šanghaji, na začátku listopadu vyvolala veliký ohlas, kdyžoznámila, že její sacharidový přípravek derivovaný z hnědých řas – sodium-oligomannát (GV-971)2,3– bude v Číně podmínečně schválen pro terapii mírné až středně závažné Alzheimerovy nemoci po „úspěšné“ fázi III, kterou absolvovalo 800 pacientů (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02293915). Plné schválení je očekáváno v roce 2020, po publikování bezpečnostních dat ze studií nazvířatech.

Jedná se o velice rozporuplný krok ze strany čínského Národního úřadu pro lékařské produkty (NMPA), protože schválení následovalo extrémně rychle, po prezentaci pouhéhozlomku dat na konferenci Clinical Trials on Alzheimer’s Disease 2018 (CTAD 2018), bez regulerního peer-review procesu a publikace v kvalitním vědeckém časopise. Autoři studie tvrdí, že GV-971 funguje principiálně díkyremodelaci střevní mikroflóry, která se přes aminokyselinový shift odrazí ve snížení neuroinflamatorní odpovědi, ježby měla vést k nižší akumulaci amyloidu-beta, fosforylace tau, a tím pádem i neurodegenerace3. Ve prospěch studie mluví, že skupina okolo profesora Wanga publikovala studie provedené na myších relativně nedávno3a konceptuálněse snad jedná o legitimní patofyziologický proces. Na druhou stranu z mála informací, které Green Valley prezentovala, byl průběh ve škále ADAS-Cog12 mezi pacienty na placebu a GV-971 minimálně vědecky sporný. Přes absenci jakékoli terapie (inhibitory acetylcholinesterázy nebyly užity ani v jedné skupině) byl klinický průběh v placebové skupině velice mírný, s nápadným skokovým rozdílem v 36. týdnu ve prospěch GV-971. Není vůbec jasné, proč tak veliký rozdíl, proč až ke konci studie nebo jak vůbec oligosacharidový preparát funguje. Navíc se nemusí jednat o až tak výrazné zlepšení kognitivních schopností a je možné, že půjde spíše o přípravek efektivitou paralelní s inhibitory cholinesteráz. Pochopitelně studii čeká překonání masivní skepse ze strany evropské a americké lékařské komunity, proto doufám, že se kolegové z Číny v budoucnu vynasnaží o nejvyšší míru transparence.

Aducanumab překvapil svět i výzkumníky samé

Aducanumab je vysoce afinitní lidská monoklonálníprotilátka typu IgG1 proti epitopu amyloidu-beta4, kterou Biogen posunul do třetí fáze klinických zkoušek v roce 2014 (studie ENGAGE a EMERGE)5. Přes úspěšné absolvování fáze II byla, po spektakulárním selhání solanezumabu6(monoklonální protilátky založené na stejné amyloidové hypotéze Alzheimerovy nemoci), očekávání stran aducanumabu relativně vlažná, a to i přes velikou důvěru, kterou Biogen do léku vkládal. Negativní předpovědi se zdály býtnaplněnyv březnu téhož roku, kdy po nezávislém zhodnocení dat a tzv. futility analýze dat1700 pacientů dospěla dvojice farmaceutických firem Biogen a Eisai k rozhodnutí zastavit obě studie s aducanumabem. Primárním důvodem byla předpověď nezávislé komise, že obě studie nenaplní primární cíl – signifikantní změnu na škále CDR-SB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes)7.

Proto bylo velikým překvapením, když Biogen oznámil koncem října, že se bude ucházet o schválení FDA8. V tiskové zprávě vysvětlil, že po obdržení většího množství dat, která nebyla přístupná při futility analýze (1700 pacientů vs. 3200 pacientů), bylo po zhodnocení jasné, že studie EMERGE splnila svůj primární cíl a také důležité cíle sekundární (pozitivní změny na ADAS-Cog a ADCS-ADL-MCI)8. Studie ENGAGE cíl nesplnila, přesto se výzkumná skupina domnívá, že podskupina pacientů, která byla dostatečně dlouho vystavena vyšším dávkám aducanumabu, bude následovat výsledky studie EMERGE. Rozdíl mezi futility analýzou a pozdější finální analýzou si autoři studie vysvětlují právě dostatečně dlouhým působením léku ve vyšších dávkách. Další výsledky by měly být ohlášeny v prosinci 2019 a samotná registrace FDA se očekává v roce 2020.