S objevem atriálního natriuretického peptidu (ANP) a krátce poté i strukturně podobného natriuretického peptidu typu B (BNP) na začátku 80. let minulého století (Bold et al., Life Sci 1981) se na srdce začalo pohlížet jako na endokrinní orgán. Prekurzorové prohormony těchto peptidů (proANP a proBNP) jsou totiž uvolňovány kardiomyocyty v reakci na stah srdečních síní a komor a další hemodynamické a zánětlivé stimuly. Prohormony se poté biochemickými reakcemi přeměňují ve své biologicky aktivní (ANP a BNP) a neaktivní N-terminální formy (NT-proANP a NT-proBNP). Na procesu rozkladu biologicky aktivních peptidů se podílí enzym neprilysin.
Zvýšené cirkulační koncentrace biologicky aktivních peptidů působí proti hypertenzi, strukturální remodelaci srdce a metabolickým onemocněním (Cannone et al., J Am Coll Cardiol 2011; Newton-Chech et al., Nat Genet 2009). Naopak snížená biodostupnost těchto látek u časné hypertenze a asymptomatického srdečního selhání (HF) a zároveň zvýšená koncentrace biologicky inaktivních forem natriuretických peptidů u pokročilého HF vedla k úvaze o léčivech zaměřených na tento mechanismus. Díky této klinické poptávce byl vyvinut, jako první ve své třídě, duální inhibitor angiotenzinového receptoru 1 a neprylisinu sakubitril/valsartan (Entresto), jehož superiorita vůči inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) enalaprilu v redukci celkové mortality a morbidity pacientů s HF byla potvrzena ve studii PARADIGM-HF. Sakubitril/valsartan zabraňuje spuštění škodlivé kaskády signálních akcí renin-angiotenzinového systému a zároveň podporuje protektivní kaskádu vyvolanou natriuretickými peptidy. Primárním endpointem studie byla první příhoda v kompozitu tvořeném kardiovaskulárním úmrtím a hospitalizací pro HF.
Většina (70 %) studijní populace patřila do druhé třídy funkční klasifikace NYHA (lehká limitace fyzické aktivity – bez symptomů při odpočinku, ale s příznaky při běžných aktivitách). Design studie vypadal následovně: pacienti museli před studií přerušit léčbu inhibitorem ACE i blokátorem pro angiotenzin II (ARB). V první, zaváděcí jednoramenné fázi studie dostali enalapril 10 mg 2× denně, po 15 dnech následovalo podání sakubitril/valsartanu v dávce 49/51 mg 2× denně, které bylo poté zvýšeno na nejvyšší tolerovanou dávku 97/103 mg 2× denně. V druhé, dvojitě zaslepené fázi byli pacienti randomizováni k léčbě sakubitril/valsartanem 97/103 mg 2× denně (n = 4209), nebo enalaprilem 10 mg 2× denně (n = 4233). Zhoršení symptomů bylo řešeno zvýšením dávky konkomitantní medikace či provedením léčebné intervence. Sledování trvalo v průměru 2,4 roku.
Jedna z hypotéz autorů studie PARADIGM-HF (Zile et al., J Am Coll Cardiol 2016) zněla tak, že úroveň změn v koncentraci NT-proBNP se odráží v poměru úmrtí a hospitalizací. To se potvrdilo u více než u poloviny (62 %) nemocných z podskupiny pacientů (n = 2080) majících vstupní koncentrace NT-proBNP > 1000 pg/ml. Hodnota byla dále sledována, nejprve byla zaznamenána po první fázi studie, poté po randomizaci, pak v prvním a osmém měsíci léčby ve druhé fázi studie. Ke snížení koncentrace NT-proBNP ≤ 1000 pg/ml došlo dříve než v prvním měsíci u 24 % nemocných a bylo to spojeno se zlepšenými výsledky v porovnání s účastníky studie, jejichž hladina zůstala > 1000 pg/ml.
Druhým úkolem studie bylo stanovit, v jaké skupině došlo k významnějšímu snížení koncentrace NT-proBNP. Ukázalo se, že rozdíl se projevil zejména po randomizaci, kdy se od sebe průměrné naměřené hodnoty nejvíce vzdálily (938 pg/ml ve skupině léčené sakubitril/valsartanem vs. 1203 pg/ml ve skupině léčené enalaprilem). Celkově dosáhlo snížení koncentrace NT-proBNP více pacientů léčených sakubitril/valsartanem než enalaprilem (31 vs. 17 %). Riziko dosažení primárního endpointu bylo o 59 % nižší u pacientů, u nichž byl zaznamenán pokles NT-proBNP ≤ 1000 pg/ml, než u těch, u nichž zaznamenán nebyl. Pacienti, u nichž bylo dosaženo signifikantní redukce koncentrace NT-proBNP, měli nižší následný výskyt kardiovaskulárních úmrtí nebo hospitalizací pro HF bez závislosti na léčebné skupině. Při léčbě sakubitril/valsartanem byla však 1,8krát větší pravděpodobnost redukce koncentrace NT-proBNP ≤ 1000 pg/ml. Změna do jednoho měsíce byla signifikantním prediktorem následných příhod u pacientů s HF se zvýšenou ejekční frakcí. Studie poskytla dostatek důkazů pro nahrazení běžných inhibitorů ACE a sartanů duálními inhibitory.
Lze shrnout, že koncentrace NT-proBNP při HF může být dobrým diagnostickým a prognostickým biomarkerem,což podporují i současná guidelines. NT-proBNP se stává běžnou součástí klinických studií zaměřených na HF. Roli NT-proBNP ve sledování úspěšnosti terapie HF dále prověří studie GUIDE-IT, jejíž výsledky se očekávají. Studie PARADIGM-HF sice nebyla designována pro tyto účely, ale nepřímo přispěla k zodpovězení řady otázek spojených s rolí biomarkeru NT-proBNP, protože umožnila sledovat jeho prognostickou robustnost na velké kohortě nemocných (> 8000 subjektů pocházejících z 1043 participujících institucí ve 47 zemích).