Ve zmíněné probíhající klinické studii fáze I, jejímiž účastníky jsou pacienti s různými typy pokročilých solidních nádorů a přítomnou mutací KRAS, je zkoumán samostatně i v kombinaci s inhibitorem MEK (trametinibem). Duální blokáda dráhy KRAS kombinující inhibici pan-KRAS a MEK má potenciál dále zvýšit účinnost léčby.

„Náš inhibitor pan-KRAS byl navržen tak, aby zacílil široké spektrum onkogenních variant KRAS, včetně všech hlavních onkoproteinů G12 a G13. Efektivní cílení nejroz- šířenějších mutantních alel KRAS, které se dosud ukázaly nezachytitelné, by nám mohlo umožnit vyvinout tolik potřebné nové terapeutické režimy pro pacienty s gastrointestinálními a plicními nádory, kteří mají omezené možnosti léčby,“ uvedl Norbert Kraut, Ph.D., vedoucí celosvětového výzkumu nádorových onemocnění ve společnosti Boehringer Ingelheim. K mutacím KRAS dochází u jednoho ze sedmi případů všech lidských metastatických nádorů.

BI 1701963 inhibuje mutaci KRAS vazbou na SOS1. To hraje zásadní roli při aktivaci KRAS prostřednictvím výměny guanozindifosfátu (GDP), navázaného na RAS, za guanozintrifosfát (GTP). Selektivní inhibice SOS1 je terapeutický koncept, který by mohl umožnit blokování genu KRAS bez ohledu na typ jeho mutace.

Kombinace BI 1701963 s inhibitorem MEK prokázala v předklinických studiích silný dopad na signalizaci KRAS a vedla ke zvýšené protinádorové aktivitě založené na duální blokádě dráhy a ke komplementárnímu mechanismu účinku při udržování nádorového onemocnění (vyvolaného KRAS) pod kontrolou. BI 1701963 se bude dále vyvíjet v kombinaci s LNP3794, inhibitorem MEK v licenci od společnosti Lupin.