Všeho moc škodí nebo také dobrý sluha může být zlým pánem – to podle přibývajících poznatků z posledních let platí i o HDL cholesterolu (HDLc). Během letošního kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC 2018) se hovořilo o studii, která potvrzuje zjištění několika studií předchozích: velmi vysoké hladiny HDLc (> 1,5 mmol/l) mohou být spojeny se zvýšeným rizikem srdeční příhody nebo úmrtí. Výsledky této studie byly publikovány v prestižním odborném tisku (Allard-Ratick et al., Eur Heart J 2018) a v rámci kongresu ESC 2018 se jim věnoval nejen příslušný přednáškový blok, ale byly rovněž vyzdvihnuty na tiskové konferenci.
„Možná nadešel čas na změnu pohledu na HDL cholesterol. Lékaři tradičně říkají svým pacientům, že vyšší ,hodnýʻ cholesterol je pro ně lepší. Závěry z této i dalších studií ale naznačují, že to nemusí být pravda,“ řekl k tématu Dr. Marc Allard-Ratick z Emory University School of Medicine v Atlantě, USA, spoluautor přibližované studie.
Jaké množství HDLc je prospěšné?
Přednáškový blok, který rozebíral problematiku příznivé a nepříznivé hladiny „hodného“ cholesterolu, ve svém podtitulu příznačně přirovnával HDLc sportovní terminologií k pohyblivému terči („HDL cholesterol – a moving target“). HDL cholesterol je tradičně vnímán jako „dobrý“, protože v molekule vysokodenzitního lipoproteinu (HDL) je cholesterol transportován z krve a ze stěny krevních cév do jater, kde je pak dále metabolizován. S nižší hladinou HDLc je proto spojeno větší riziko aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění (KVO), a naopak vyšší koncentrace HDLc je známkou, že organismus se před aterosklerózou zvládá účinně chránit. Dlouho však podle sdělení Allarda-Raticka et al. přetrvávaly nejasnosti, jak je to s ochrannou funkcí HDLc, pokud jsou jeho hladiny velmi vysoké (> 1,5 mmol/l).
A právě prozkoumání vztahu mezi vysokou koncentrací HDLc a horšími KV výsledky se věnovala čerstvě publikovaná studie. Sledovala souvislosti mezi hodnotami HDLc a úmrtím z KV nebo jakékoli příčiny v rizikové populaci, proto výzkumníci použili údaje 5965 jedinců z KV biobanky (Emory Cardiovascular Biobank). Střední věk probandů byl 63 let a poměr mužů a žen zhruba 2 : 1. Účastníci byli rozděleni do pěti skupin podle hladiny HDLc (0,78; 0,8–1; 1,1–1,3; 1,3–1,5 a > 1,5 mmol/l). Během sledování, jehož medián činil necelé čtyři roky, se u 13 % (769) osob vyskytl nefatální infarkt myokardu (IM) nebo zemřeli z KV příčin, přičemž nejnižší riziko těchto událostí měli účastníci s HDLc 1,1–1,5 mmol/l a zvýšené riziko bylo pozorováno jak u účastníků s hodnotami nižšími, tak i vyššími (graficky tato souvislost tvořila křivku ve tvaru U). Jedinci s HDLc > 1,5 mmol/l měli v porovnání se skupinou, jejíž hodnota HDLc dosahovala 1,1–1,5 mmol/l, riziko srdeční ataky nebo úmrtí z KV příčiny vyšší téměř o 50 %.
Výše uvedené souvislosti se navíc nezměnily ani po zohlednění věku, pohlaví, rasy, (ne)kuřáctví, (ne)požívání alkoholu, hodnoty BMI, případné přítomnosti hypertenze či diabetu, koncentrace LDL cholesterolu (LDLc) a triglyceridů, odhadované míry glomerulární filtrace, obstrukce koronárních tepen, anamnézy srdečního selhání nebo IM a užívání léků ovlivňujících KV riziko, jako jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi), antagonisté receptoru pro angiotenzin II, betablokátory, statiny či aspirin.
Tyto poznatky podporují zjištění z několika velkých populačních studií. Patří mezi ně i recentní dánská práce, která na souboru 116,5 tisíce osob rovněž prokázala zvýšený výskyt úmrtí z KV i z jakékoli příčiny, pokud HDL cholesterol dosáhl extrémně vysokých hodnot (Madsen C. M., Varbo A., Nordestgaard B. G., Eur Heart J 2017). Vědci v ní hodnotili data celkem 52 268 mužů a 64 240 žen ze dvou dánských prospektivních populačních studií – Copenhagen City Heart Study a Copenhagen General Population Study – a v závěru abstraktu v Eur Heart J uvádějí: „Potvrdili jsme hypotézu, že extrémně vysoké koncentrace HDLc jsou spojeny s vysokou mortalitou z jakékoli příčiny, a to u mužů i u žen.“ Křivka vyjadřující zmíněnou asociaci mezi koncentracemi HDLc a mortalitou z jakékoli příčiny měla taktéž tvar písmene U, tzn. prokazovala, že jak extrémně vysoké, tak extrémně nízké koncentrace HDLc byly spojeny s vysokým rizikem mortality z jakékoli příčiny.
Také Allard-Ratick et al. shrnuli výsledky své studie jednoznačně: „Zvýšené hladiny HDLc jsou v rizikové populaci paradoxně asociovány se zvýšeným rizikem KV příhod.“
KOMENTÁŘ ODBORNÍKA
HDL cholesterol není HDL částice
V komentáři k novinkám „z lipidového světa“ prezentovaným na letošním kongresu ESC se pozornost zaměřuje na HDL cholesterol (HDLc), v minulosti často označovaný jako „hodný“. Tento termín ale nikdy nebyl správný a často jsme se snažili tuto zjevnou nelogičnost i pacientům přiblížit jinak.
Cholesterol jako chemická substance je totiž pouze jedna a nemůže být hodná či zlá. Rozdíl nalézáme v nosičích, na nichž cholesterol putuje v krevním proudu – tedy v lipoproteinech. Jejich biologické funkce a chování pak určují výsledný efekt a podle něj se zdálo, že osud cholesterolu navázaného na HDL částice můžeme považovat za spíše pozitivní. Ale stále jde o cholesterol a ten se může nakonec vždy stát substrátem pro růst aterosklerotické cévní léze. HDL částice navíc pravděpodobně nehrají hlavní úlohu v metabolismu cholesterolu a tato funkce se jeví spíše jako okrajová. Hlavní funkcí HDL částic opravdu mohou být další dobře popsané a známé vlastnosti, jako protizánětlivá, imunomodulační, antitrombogenní a další.
Není tedy divu, že nadbytek cholesterolu naložený na lipoprotein o vysoké denzitě (HDL) nemusí působit pozitivně. Víme to delší dobu. Již analýzy Emerging risk factor collaboration z roku 2009 jasně ukázaly, že po dosažení hladiny HDLc kolem 1,4 mmol/l se zastavuje pokles rizika kardiovaskulární příhody spojený se vzrůstající koncentrací HDLc a nastává plató.1 Kromě analýz citovaných v komentáři k výstupům z letošního setkání evropských kardiologů máme i další, které jasně ukazují, že velmi vysoká hladina HDLc nepřináší „ochranu“ před cévními příhodami. Rozsáhlá studie dat více než 600 000 osob ze severoamerické populace v roce 2015 také demonstrovala fenomén U křivky charakterizující vztah mezi hladinami HDLc a celkovou a KV mortalitou – koncentrace HDLc, od které autoři pozorovali vzestup úmrtnosti, byla na úrovni 2,0 mmol/l u mužů a 2,3 mmol/l u žen.2 Další střípek do mozaiky přinesla jiná analýza dat z kodaňských studií, která jasně ukázala, že vložení koncentrace HDLc do predikčního modelu SCORE nezlepšuje jeho výpovědní hodnotu.3 A nemusíme připomínat, že naděje vložené do terapeutického ovlivnění cévního rizika prostřednictvím dramatického navýšení hladiny HDLc pomocí CETP inhibitorů skončily v roce 2017 prezentací výsledků studie REVEAL s anacetrapibem: zdvojnásobení hladiny HDLc v této studii sice účastníkům nepřineslo zhoršení prognózy, ale statisticky významný (leč relativně malý) benefit vysvětlil pozorovaný pokles koncentrací LDLc, a nikoli změna metabolismu HDL částic.4
Je tedy zřejmé, že hodnocení HDL cholesterolu není optimálním ukazatelem mnohotvárných funkcí HDL při udržování zdraví cévní stěny či jako možného faktoru potencujícího aterogenezi. Odborníci se shodují, že lepší by bylo testování funkčnosti HDL částic. Zde se nabízí více možností: testování antioxidační kapacity, efluxní kapacity cholesterolu a mezi dalšími i komentované hodnocení modifikovaného apolipoproteinu A1. Některé z uvedených parametrů byly testovány úspěšně a ukázaly se jako dobré markery funkce HDL částic, ale žádný z testů se nehodí pro rutinní použití, a navíc žádný nehodnotí různé funkce HDL částic najednou.5
Nezbývá než závěrem shrnout několik bodů:
*Vysoký HDL cholesterol nechrání před aterosklerózou, a může ji dokonce potencovat.
*HDL cholesterol je špatným ukazatelem mnoha různých funkcí HDL částic.
*Testování funkčnosti HDL částic je možné, ale aktuálně nemáme vhodný test, který bychom mohli použít v klinické praxi.
*HDL cholesterol není cílem terapie a jeho zvyšování pomocí farmak v současnosti není indikováno.
prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., předseda České společnosti pro aterosklerózu
Literatura:
- Sawar N. et al., JAMA 2009, November 11; 302(18): 1993–2000.
- Ko, Alter, Guo et al.: Relationship between high-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular and non-cardiovascular mortality: a population-based study of more than 630,000 individuals without prior cardiovascular conditions in Ontario, Canada. American Heart Association 2015 Scientific Sessions; November 10, 2015; Orlando, FL.
- Mortensen M. B. et al., Eur Heart J 2015; 36: 2446–2453.
- The HPS3/TIMI55–REVEAL Collaborative Group: Effects of Anacetrapib in Patients with Atherosclerotic Vascular Disease. DOI: 10.1056/NEJMoa1706444.
- Rohatgi, Khera, Berry et al.: HDL cholesterol efflux capacity and incident cardiovascular events. DOI: 10.1056/NEJMoa1409065.
Zvažované vysvětlení: dysfunkce HDL
Pro vysvětlení mechanismu, který za výše popsanou paradoxní situací stojí, je nicméně zapotřebí další výzkum, i když vědci už svůj předběžný náhled na problematiku mají. „Odpověď na tuto otázku zatím neznáme. Jedno možné vysvětlení, které se zatím nabízí, je, že extrémně zvýšený HDL cholesterol může reprezentovat ,dysfunkciʻ vysokodenzitního lipoproteinu, která se může projevit tak, že spíše podporuje vznik kardiovaskulárního onemocnění, než aby proti němu zajišťovala ochranu,“ uvedl Dr. Allard-Ratick a dodal: „Jedna věc je jistá: ,mantraʻ HDL cholesterolu jako ,dobréhoʻ cholesterolu už nemůže platit u každého.“
Možnou rolí dysfunční molekuly HDL při vzniku KVO se zabýval výzkum provedený v Japonsku (Okamura T. et al., Eur Heart J 2018), jenž byl během ESC 2018 rovněž přiblížen. Jak vysvětlil spoluautor této práce Dr. Tonomori Okamura, PhD., z Keio University School of Medicine, Preventive Medicine and Public Health v Tokiu, Japonsko, „recentní studie naznačily, že kvalita nebo funkce HDL je důležitější než hladiny HDL cholesterolu“. Jeho tým proto, jak sdělil Dr. Okamura, vyvinul „zcela nový test k detekci sérového modifikovaného HDL, o němž se uvažuje jako o nefunkční nebo aterogenní formě HDL“.
Sérový modifikovaný HDL = nový biomarker preklinické aterosklerózy?
Konkrétně Okamuru et al. zajímal vztah mezi modifikovaným HDL a kalcifikací koronárních tepen (KKT) v populaci, která je podle všech známek zdravá. Do studie proto zahrnuli 1009 japonských mužů ve věku 40–79 let (střední věk činil 64 let) bez klinicky zjištěného KVO. KKT byla měřena elektronovou počítačovou tomografií (z angl. electron-beam computed tomography, EBCT) nebo multidetektorovou počítačovou tomografií (z angl. multi-detector-row computed tomography, MDCT).
Vědci se zaměřili na receptor 1 pro lektinu podobný oxidovaný LDL (LOX-1). V abstraktu ke své práci vysvětlují, že LOX-1 zprostředkovává aktivitu modifikované molekuly LDL ve vaskulárních endoteliálních buňkách, ale kromě toho se na něj vážou i některé lipoproteiny obsahující apolipoprotein A1 (Apo A-1), což je hlavní složka HDL. V prezentované studii byl sérový ligand LOX-1 obsahující Apo A-1 definován jako modifikovaný HDL a byly měřeny jeho hodnoty.
Výzkumníci zjistili, že mezi koncentrací sérového modifikovaného HDL a KKT existuje významná asociace (OR 1,29; 95% CI 1,12–1,48), která přetrvává i po zohlednění hypertenze, diabetu, kouření, hodnot BMI, HDLc a non-HDLc a užívané medikace snižující hodnoty lipidů (OR poté činilo 1,22; 95% CI 1,05–1,42). Výsledky nezměnila ani dodatečná úprava na vysokou senzitivitu C-reaktivního proteinu.
Na základě těchto poznatků se Okamura et al. domnívají, že „sérový modifikovaný HDL, například ligand LOX-1 obsahující Apo A-1, může být novým biomarkerem subklinicky přítomné aterosklerózy u zjevně zdravých jedinců“.