Biosimilární přípravky dnes tvoří neodmyslitelnou součást léčby například autoimunitních nemocí v revmatologii, gastroenterologii či dermatologii. Do onkologie naproti tomu celosvětově teprve vstupují – se spoustou očekávání i neodbytnou otázkou: budou v ní podobně úspěšné jako v jiných oborech? Letošní, čtvrtý ročník semináře o biosimilars nemohl řešit jiné téma než přechod od neonkologických indikací k onkologickým.

Switchování v revmatologii – ano, ale ne vícečetné

 

„Komunikace s pacientem  vyžaduje dobrou znalost problematiky biosimilárních léků na straně lékaře i zdravotní sestry, dobrou znalost způsobů komunikace s pacienty, dostatek potřebného času, vhodnou formu a podání přesných, srozumitelných a stručných informací, které by měly být nadto i pozitivní“
Box image

prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.,

ředitel Revmatologického ústavu, Praha

Současnost v medicíně lze charakterizovat i jako éru exploze biosimilars. Z bezpočtu kandidátních molekul vyvíjených jako biosimilární přípravky k originálnímu biologiku se ale nakonec jen několik dočká schválení Evropskou lékovou agenturou a vstupu do klinické praxe. Pro léčbu autoimunitních onemocnění v revmatologických, gastroenterologických i dermatologických indikacích nejnověji přibyl biosimilární adalimumab (ABP-501 – Amgevita, Solymbic).

Vývoj poznatků o biosimilárních lécích od roku 2013 výrazně pokročil. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., ředitel  pražského Revmatologického ústavu, připomněl, že zatímco v roce 2013 bylo hlavním tématem potvrzování srovnatelné bezpečnosti a účinnosti biosimilaru a jeho referenčního léku a o něco později možnost extrapolace dat na jiné diagnózy, postupně se pozornost přenesla na bezpečnost převodu (z angl. switch) pacienta z originálního na biosimilární přípravek a nyní je zaměřena na účinky vícečetných switchů.

O bezpečnosti jednoduchého switche z referenčního biologika na jeho biosimilar u revmatických, ale i jiných autoimunitních onemocnění (mj. psoriáza, idiopatické střevní záněty) již byla podána řada důkazů – vypovídají o ní třeba extenze studie PLANETRA, studie NOR-SWITCH (v obou switch mezi originálním infliximabem a molekulou CT-P13) nebo Emery et al. v Ann Rheum Dis 2017 (switch mezi originálním etanerceptem a molekulou SB4). Switchování mezi referenčním infliximabem a CT-P13 a mezi referenčním etanerceptem a SB4 v revmatologii sleduje také český registr ATTRA. Z něj vyplývají drobné rozdíly v imunogenicitě a kožních reakcích, které však podle prof. Pavelky nebrání biosimilaritě molekuly SB4 k referenčnímu etanerceptu. „Přibývají údaje z registrů, které nedokládají významné změny při přechodu z referenčního přípravku na biosimilární,“ doplnil.

Nedávno bylo podle slov prof. Pavelky prokázáno (Ruiz-Argüello et al., EULAR 2016), že všechny protilékové protilátky (z angl. anti-drug antibodies, ADA) vytvořené u pacientů užívajících originální infliximab zkříženě reagují s CT-P13, tzn. originální i biosimilární infliximab mají stejné epitopy pro vznik ADA.

Prof. Pavelka upozornil na aktuální konsenzuální doporučení upravující principy používání biosimilárních léků v revmatologii a připojil závěry, k nimž dospěla pracovní skupina předních světových revmatologů (Kay J. et al., Ann Rheum Dis 2017): existuje dostatek důkazů, že biosimilární léky schválené ve vysoce regulované oblasti (FDA, EMA…) se neliší od referenčních biologických léků a že switch z originálu na biosimilar je bezpečný, naopak není dostatek důkazů o bezpečnosti switche z jednoho biosimilaru na jiný biosimilar a není důkaz o bezpečnosti vícečetných switchů. Každý switch by měl provádět specialista (např. revmatolog) po diskusi s pacientem.

 Placebo versus nocebo aneb vliv komunikace

Účinnost léčby a adherenci pro switchování ovlivňují komunikační strategie, jak doložily studie BIO-SWITCH (z INF na CT-P13) a BIO-SPAN (z ETN na SB4). Efekt placeba je dobře známý, stejně tak je ale prokázaný i efekt noceba, tedy podání negativní informace o léku. Prof. Pavelka mezi následky nocebo efektu jmenoval non-adherenci, vysazení medikace, zvýšení nákladů na korekci suboptimálního efektu, zhoršení symptomů a psychický stres, potřebu dalších léků, ztrátu důvěry mezi pacientem a lékařem či zvýšenou frekvenci switchů.

Komunikace s pacientem podle prof. Pavelky vyžaduje dobrou znalost problematiky biosimilárních léků na straně lékaře i zdravotní sestry, dobrou znalost způsobů komunikace s pacienty, dostatek potřebného času, vhodnou formu (ústní, písemná, elektronická) a podání přesných, srozumitelných a stručných informací, které by měly být nadto i pozitivní – zdravotník by se měl vyhnout negativním faktorům. Jako příklady pozitivní versus negativní informace použil sdělení „šance na přežití u rakoviny je dvoutřetinová“ versus „riziko úmrtí u rakoviny je jedna třetina“.

 Biosimilární infliximab u gravidních pacientek s IBD

Biologická léčba monoklonálními protilátkami je dnes indikována i u idiopatických střevních zánětů (z angl. inflammatory bowel disease, IBD), komplexního a dosud stále nevyléčitelného onemocnění. Nedávno pro tyto indikace v ČR přibyly dva nové biologické léky – vedolizumab (pro léčbu Crohnovy nemoci, CN, i ulcerózní kolitidy, UC) s úhradou od 1. prosince 2017 a ustekinumab (pro léčbu CN) s úhradou od 1. února 2018.

Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., z Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE, Praha, se ve své prezentaci věnoval otázce bezpečnosti a účinnosti podávání biosimilárního infliximabu u gravidních pacientek. V současné době podle jeho slov přetrvává transatlantická neshoda v názoru, jak pokračovat v antiTNF léčbě u gravidních – v USA se prosazuje přístup „pokud léčba funguje, nevysazovat ani v těhotenství, ani po porodu“, European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) naproti tomu doporučuje nepřerušovat pouze u těhotných, které mají aktivní IBD, ale u těhotných v klinické remisi na konci 2. trimestru terapii přerušit. Důvodem postoje ECCO je fakt, že infliximab je imunoglobulin, který proniká placentární bariérou, a to v třetím trimestru exponenciální měrou, takže koncentrace infliximabu v pupečníkové krvi právě narozeného dítěte je až 10násobně vyšší než v krvi matky, jíž byl infliximab podán třeba před dvěma měsíci.

Opatrnost ECCO zastává i přesto, že bezpečnost originálního infliximabu pro těhotné i pro plod a další vývoj dítěte byla prokázána již před lety, jak připomněl prof. Lukáš. Na začátku letošního února jeho tým prezentoval ve Vídni data získaná na souboru 45 dětí, které byly intrauterinně exponovány biosimilárnímu infliximabu z důvodu IBD matky a v pupečníkové krvi měly průměrně pětinásobně vyšší koncentraci infliximabu oproti koncentraci v krvi matky. Děti byly sledovány čtyři roky od porodu, a jak se ukázalo, nemocnost a odpověď na očkovací látky v této skupině není odlišná od dětí, které nebyly vystaveny biologické léčbě.

Dále prof. Lukáš podrobně přiblížil observační studii, rovněž provedenou v ISCARE, která u 20 gravidních žen s IBD (16 CN, 4 UC) potvrdila účinnost a bezpečnost léčby IBD biosimilárním infliximabem v průběhu těhotenství, a to i s ohledem na vývoj plodu.

Studie také potvrdila, že pacientky s IBD by měly plánovat těhotenství na období remise – průměrná hmotnost novorozenců matek v remisi byly vyšší než novorozenců matek v aktivní fázi choroby (Kolář M., GH 2018). Ze studie vyplynulo, že molekula CT-P13 je u gravidních pacientek s IBD stejně efektivní a bezpečná jako originální infliximab. „V graviditě má vysokou protizánětlivou efektivitu a nejeví žádné negativní signály toxicity u matky a/nebo novorozence. Na rozdíl od nových biologických léčiv – antiintegrinů, ustekinumabu – jsou s léčbou infliximabem nebo adalimumabem v graviditě dlouhodobé pozitivní zkušenosti. Ve výjimečných případech je možné také podat záchrannou léčbu infliximabem během gravidity u žen, které mají vysokou aktivitu nemoci a selhaly na intravenózních kortikoidech,“ shrnul prof. Lukáš.

 Zkušenosti s biosimilárním filgrastimem v onkologii

„Pokud se indikace EMA a SÚKL neshodují, ČOS doporučuje postupovat podle přísnějšího z nich. Nemusí vždy platit shoda indikací originálního a biosimilárního léku, což onkologové budou muset do budoucna řešit.“

Doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., 

předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP

Biologická léčba je už dlouhá léta pevně spjata i s onkologií, kde u řady diagnóz významně prodlužuje přežití, oddaluje progresi nemoci a zlepšuje kvalitu života. Pokud se jedná o monoklonální protilátky, zatím stála na originálních (referenčních) přípravcích a s biosimilárními nemá žádnou zkušenost. I dalších biosimilárních produktů ale využívá jen pár – biosimilární epoetiny a biosimilární filgrastim.

V roce 2008 byl v EU registrován první biosimilar filgrastimu, tedy růstových faktorů granulocytů (G-CSF), který se používá pro profylaxi neutropenie a febrilní neutropenie (FN) indukované chemoterapií. Na trh v ČR vstoupily biosimilars filgrastimu v roce 2010 a aktuálně jsou k dispozici čtyři. Na důležitost existence filgrastimu a jeho biosimilaru upozornil doc. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu (MOÚ) v Brně.

G-CSF lze použít v primární i sekundární profylaxi a léčbě neutropenie a FN. Díky nim lze snížit riziko vzniku neutropenie grade 4 a zkrátit dobu jejího trvání, riziko FN se profylaxí pomocí G-CSF snižuje o cca 50 %. Podle Lymanova modelu z roku 1993 profylaxe originálním G-CSF sníží riziko hospitalizace pro FN o 50 %. Obnáší ale osm dní aplikace G-CSF s cenou jedné aplikace 250 dolarů.

Výrazné zlevnění profylaxe přišlo s biosimilárním filgrastimem. Příznivé zkušenosti s ním prokazují analýzy nákladové efektivity (McBride et al., Journal of Medical Economics 2017) i studie porovnávající efekt a bezpečnost biosimilárního a originálního G-CSF (Blood 2014; Ann Hematol 2017).

„Biosimilární filgrastim je bezpečný a efektivní v prevenci a léčbě FN a v mobilizaci CD34+ a je vhodnou alternativou k originálnímu G-CSF. Použití biosimilárního filgrastimu vede k významné úspoře finančních prostředků, a to i při častější indikaci profylaxe pomocí G-CSF v klinické praxi, což s sebou nese vyšší dostupnost pro pacienty,“ uvedl doc. Svoboda. Použití biosimilárního filgrastimu podporují domácí i mezinárodní guidelines – tedy například Modrá kniha, EORTC 2010 či ESMO 2016.

 

Biosimilars zpřístupní biologickou léčbu v onkologii

Zřejmě nejočekávanějším vystoupením během letošního ročníku semináře byla prezentace doc. MUDr. Jany Prausové, Ph.D., předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP a přednostky Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha. V úvodu potvrdila důležitost biosimilárních látek vzhledem ke stále stoupajícím nákladům na onkologickou léčbu a potřebě jejich udržitelnosti.

Jak vyplynulo z jejího sdělení, onkologie vítá biosimilars jako cestu ke zpřístupnění biologické léčby mnohem širší skupině pacientů, zůstává ale opatrná. Doc. Prausová zdůraznila důležitost pečlivé volby léčby u onkologických pacientů, se zohledněním polymorbidity těchto osob a z ní vyplývající další medikace. Onkologové v souvislosti s biosimilars diskutují o čtyřech hlavních tématech – indikacích, extrapolaci dat, zaměnitelnosti (substituci) a imunogenicitě.

Indikace jsou sice dány schválením Evropskou lékovou agenturou (EMA), na národní úrovni v ČR je ale upravuje SÚKL a zásadní roli mají jednání o úhradě léků s držitelem registrace a plátci. V případě, že se indikace EMA a SÚKL neshodují, ČOS ČLS JEP doporučuje postupovat podle přísnějšího z nich. Dále doc. Pausová poukázala, že nemusí vždy platit shoda indikací originálního a biosimilárního léku, což podle ní onkologové budou ještě muset do budoucna řešit.

Extrapolace dat je podle slov doc. Prausové v onkologii ostře sledovaný parametr. Obecně platí, že u jednotlivých indikací je mechanismus účinku velmi často shodný, tedy je-li prokázána vysoká srovnatelnost, lze extrapolovat tyto výsledky i na ostatní indikace. V případě komplexního mechanismu účinku a působení na více receptorech a vazebných místech je ale potřeba provést další preklinické a klinické studie. V onkologii však bude podle doc. Prausové případná extrapolace velmi specifická.

Co se týká zaměnitelnosti (substituce), EMA doporučení nepodává, pravidla si tedy určují samotné členské státy Evropské unie. Automatická substituce mezi biosimilárním a referenčním přípravkem na úrovni lékáren je zakázána v devíti z 28 členských států EU, restrikce substituce je v šesti zemích osmadvacítky. „Dosud není jednoznačný konsenzus mezi členskými státy EU. Na poli biosimilars bychom se ale v onkologii určitě měli vyhnout automatické substituci,“ prohlásila doc. Krausová, a interpretovala tak i stanovisko ČOS ČLS JEP (viz Stanovisko ČOS ČLS JEP k používání biosimilars). Z hlediska switchování doc. Prausová nabádá k opatrnosti a určitě by nedoporučovala vícečetné switche.

Zcela pochopitelné je v onkologii sledování imunogenicity léku, tedy schopnosti vyvolat nežádoucí imunitní odpověď. Ta závisí na mnoha faktorech a po uvedení biosimilars na trh je důležité tento parametr sledovat, zejména při dlouhodobé léčbě. Imunogenicitu přisně prověřuje EMA – doc. Prausová potvrdila, že EMA předložila robustní guidelines pro koncepci studií v jednotlivých fázích výzkumu biosimilars, které zahrnují i design studií imunogenicity.

Aktuálně jsou v centru onkologické pozornosti tři monoklonální protilátky, k nimž přicházejí biosimilars – trastuzumab, bevacizumab a rituximab. Biosimilární rituximab se stal první biosimilární monoklonální protilátkou schválenou v onkologické indikaci (viz Biosimilární rituximab pionýr v onkologické indikaci). Za „trhák“, s použitím anglického termínu „blockbuster“, v onkologii doc. Prausová označila biosimilární trastuzumab (viz Biosimilární trastuzumab – „blockbuster drug“ v onkologii).

Box image

Stanovisko ČOS ČLS JEP k používání biosimilars


Zákon o léčivech (par. 83) říká, že substituce je možná podle pravidel pro generickou substituci, pokud není zakázána lékařem na předpisu. V případě biosimilars však tato substituce není žádoucí. Důvodem je především velmi složitý a komplexní biotechnologický proces, kdy nelze zajistit zcela identickou strukturu biosimilárního léčiva a originálního přípravku. ČOS zásadně nedoporučuje automatickou substituci na úrovni lékárny (např. v rámci ředění onkologických léčiv).

Zaměnitelnost léku lékařem: substituce může zvýšit riziko alergických reakcí, vyvolat vznik neutralizačních protilátek, snížit účinnost. Při nutnosti substituce musí být důvod popsán ve zdravotnické dokumentaci. ČOS doporučuje informovaný souhlas, sledování NÚ a vyzývá k systematickému hlášení na oddělení farmakovigilance SÚKL.

 Biosimilars z pohledu farmaceuta – současnost a otázky do budoucna

Důležité je nicméně mít na paměti, že výsledky, které originální léčiva podávají ve studiích, nelze brát za platné jednou provždy. PharmDr. Petr Horák z NL FN Motol, Praha, upozornil, že během let produkce dochází k řadě změn ve výrobě, takže v době registrace a po několika letech daný lék nemusí být identický. Lékové autority podle jeho slov pak vyžadují široké posouzení přípravku vyrobeného novým způsobem (z angl. comparability exercise), a to jeho fyzikálně chemických vlastností, funkční charakteristiky molekul, jako jsou struktura, glykosylace, vazba na receptory, biologická aktivita a další. Tento koncept je podle PharmDr. Horáka nyní používán pro určení biosimilarity.

„Aby byl biosimilar registrován, musí být vysoce podobný referenčnímu produktu bez ohledu na přirozenou variabilitu typickou pro všechna biologika a nesmí vykazovat žádný klinicky relevantní rozdíl v účinnosti, bezpečnosti a kvalitě,“ připomněl PharmDr. Horák.

Rozsah a způsob aplikace extrapolace je vždy pečlivě posuzován a zdůvodňován Výborem pro humánní léčivé přípravky EMA. Kromě evidentních věcí (farmakokinetika, struktura) se hodnotí (non)variabilita receptorů, mechanismu účinku, cílových buněk (filgrastim, epoetiny), farmakodynamika (stimulace retikulocytů – epoetiny), indukce regulačních makrofágů (např. infliximab u IBD) apod. Princip extrapolace se uplatňuje i u biosimilars originálu. „Například originální subkutánní trastuzumab byl také registrován na základě extrapolace,“ upozornil PharmDr. Horák. „Obsahuje rekombinantní humánní hyaluronidázu, jeho formulace je tedy významně odlišná od intravenózní formy.“

Zaměnitelnost označil za komplexní problém, který nemá univerzální řešení. Odkázal na již zmíněnou studii NOR-SWITCH, v níž byla prokázána non-inferiorita biosimilárního infliximabu vůči originálnímu u řady autoimunitních diagnóz. Určitě je ale podle něj třeba sledovat schválené indikace. Mezi otázky do budoucna patří, jak řešit terapeutickou zaměnitelnost a zaměnitelnost mezi jednotlivými biosimilárními přípravky, jaká je smysluplnost „upravených biologických léčiv“ a otázka switche na změněné formulace (např. intravenózní → subkutánní trastuzumab).

V EU je nyní 38 centrálně schválených biosimilars a jejich existence se významně promítá do výdajů na zdravotnictví (Health at a Glance 2016, 2017). Stoupá role klinického farmaceuta, který by měl jednotlivé přípravky dokonale znát, provádět farmakovigilanci a poskytovat poradenství, případně i edukaci pacientů a zdravotníků v rámci zdravotnického zařízení, podílet se na sledování klinického účinku a umět posoudit potřebu použití „vylepšených“ léčiv.

Přínos biosimilars je sice ve zvýšení dostupnosti biologické léčby pro více pacientů, každou skupinu je nicméně třeba posuzovat individuálně. Velmi významné je dlouhodobé sledování bezpečnosti. Při čtení studií je třeba dávat pozor, zda se jedná o přípravky vyvinuté podle evropských pravidel. A navíc – inter- a intraindividuální variabilita pacientů je významnější než variabilita biologických přípravků, jak upozornil PharmDr. Horák.

Biosimilární trastuzumab „blockbuster drug“ v onkologii


Trastuzumab je v onkologii důležitý lék indikovaný u metastazujícího i časného HER2+ Ca prsu a metastazujícího adenokarcinomu žaludku.

V současné době jsou v Evropské unii schváleny dva biosimilární trastuzumaby (molekula SB3) – první od prosince 2017 (Ontruzant, Samsung Bioepsis) a druhý od ledna 2018 (Herzuma, Celltrion), a to ve stejných indikacích jako referenční trastuzumab (Herceptin, Roche).

Vzhledem k velikosti populace pacientů, u nichž je trastuzumab indikován, lze jeho biosimilar označit za „trhák“ (z angl. blockbuster).

S příchodem biosimilaru nabývá aktuálnosti řada témat – doc. Prausová uvedla následující:

*Bude cena jediným parametrem při výběru biosimilars?

*Jak budou pacienti snášet odlišnost v aplikační formě (originál je intravenózní i subkutánní, biosimilar pouze intravenózní)?

*Rozdílnost v designu studií jednotlivých biosimilars (odlišný primární cíl, rozdílnost v provedení switche) a rozdílnost populace pacientů v klinických studiích s biosimilars (časný Ca prsu, metastazující Ca prsu)

Biosimilární rituximab – pionýr v onkologické indikaci


V roce 2017 byla v rámci EU registrována první terapeutická biosimilární monoklonální protilátka v onkologické indikaci, a to biosimilární rituximab (výrobci Celltrion – Truxima, Rituzena, Ritemvia a Blitzima, Sandoz – Riximyo a Rixathon).

Referenční rituximab (Mabthera, Roche) je v onkologii indikován k léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie.

Podle doc. MUDr. Reginy Demlové, Ph.D., z MOÚ v Brně prokázal biosimilární přípravek in vitro srovnatelnou vazebnou aktivitu k CD20, srovnatelnou korelaci míry glykosylace a funkce Fc i srovnatelnou biologickou aktivitu.