K 1. březnu 2016 byl v České republice spuštěn registr CREdIT, do nějž mohou být zařazováni pacienti splňující vstupní kritéria – tedy ti, jimž byl diagnostikován idiopatický střevní zánět (inflammatory bowel disease, IBD), pročež užívají biologickou léčbu. Za dobu své existence registr eviduje také 109 pacientů léčených vedolizumabem (VDZ), monoklonální antiintegrinovou protilátkou IgG1, která – jak doložil klinický výzkum v programu GEMINI – je účinná i u těch nemocných, u nichž byly vyčerpány terapeutické možnosti antagonisty TNF-alfa (antiTNF-alfa). Efekt VDZ je setrvalý a v průběhu dlouhodobého podávání narůstá, výhodou je i minimální imunogenicita léku a jeho vysoká bezpečnost, která je dána selektivním účinkem v trávicím traktu. Data, která o nemocných s IBD léčených VDZ vypovídá český registr k 4. říjnu 2017, předložil auditoriu během satelitního sympozia podpořeného společností Takeda MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., z klinického a výzkumného centra ISCARE, a. s., Praha.

Skutečnost, že skupinu léčených VDZ tvoří v registru 109 osob, svědčí podle jeho slov o limitované dostupnosti vedolizumabu v ČR. Upřesnil také, že ve skupině pacientů léčených VDZ tvoří 67,9 % ženy a poměr nemocných s Crohnovou chorobou (CN) vůči nemocným s ulcerózní kolitidou (UC) činí 2 : 1 (63,3 % CN, 34,9 % UC a 1,8 % tvoří nemocní s neklasifikovaným IBD, IBD-U).

Téměř 80 % pacientů užívá VDZ jako 3. nebo vyšší linii biologické léčby (BL). Předchozí BL trvala průměrně 23,6 měsíce, medián dosahuje 8,4 (0–119) měsíce. Hlavním důvodem jejího ukončení, jak MUDr. Bortlík konkretizoval, byla v 2. linii primární neúčinnost (10 pacientů = 38,5 %) a na druhém místě ztráta terapeutické odpovědi (7 pacientů = 26,9 %), v 3. linii nejčastěji ztráta terapeutické odpovědi (30 pacientů = 49,2 %) a na druhém místě primární neúčinnost (18 pacientů = 29,5 %) a ve 4. linii nejčastěji ztráta terapeutické odpovědi (6 pacientů = 33,3 %) a na druhém místě alergická reakce (5 pacientů = 27,8 %).

Podíl pacientů léčených intenzifikovaným režimem (ve 4týdenním intervalu) je podle MUDr. Bortlíka relativně nízký.

Důležitý poznatek představuje zjištění, že léčba vedolizumabem vedla u sledovaných pacientů k významnému poklesu hodnot HBI i skóre Mayo a ke snížení potřeby konkomitantní léčby kortikosteroidy.

 

Vedolizumab v reálné praxi – při léčbě ulcerózní kolitidy

S vedolizumabem coby variantou BL u pacienů s IBD (jak UC, tak CN) – samozřejmě s podrobným upřesněním, kdy jej podávat – počítají i doporučené postupy ECCO a České gastroenterologické společnosti ČLS JEP. To ostatně připomněl MUDr. Přemysl Falt, Ph.D., z Vítkovické nemocnice, a. s., Ostrava, který se ve svém příspěvku zaměřil na údaje vypovídající o používání VDZ u pacientů s UC.

Upozornil, že přínosnost podávání VDZ při UC potvrzují jednak dlouhodobá (5letá) data vyplývající z otevřené extenze programu GEMINI (viz Probíhající otevřená extenze studie GEMINI), ale i důkazy z reálné praxe. Mezi nimi uvedl zjištění z:

*USA: ve skupině 21 pacientů s UC, z nichž 76 % dříve užívalo aspoň jeden antiTNF-alfa přípravek, dosáhl VDZ významného poklesu skóre Mayo, u 55 % klinické remise a u 69 % slizničního zhojení;

*Francie (multicentrická studie GETAID): ve skupině 121 pacientů s UC, z nichž 98 % dříve užívalo aspoň jeden antiTNF-alfa přípravek, dosáhl VDZ u 36 % „steroid-free“ remise a u 50 % „steroid-free“ klinické odpovědi;

*Německa: ve skupině 115 pacientů s UC, z nichž 75 % dříve užívalo aspoň jeden antiTNF-alfa přípravek, dosáhl VDZ u 23,5 % klinické remise, u 19,1 % „steroid-free“ klinické remise a u 57,4 % klinické odpovědi.

Za prediktory „steroid-free“ klinické remise ve 14. týdnu bylo podle MUDr. Falta možné považovat např. dosažení klinické odpovědi v 6. týdnu, hodnotu C-reaktivního proteinu (CRP) > 20, Mayo > 92 či nepředléčenost přípravky antiTNF-alfa.

Další příděl důkazů z reálné praxe nabídla např. publikovaná metaanalýza (Colombel J.-F. et al., Gut 2016), která na souboru 2830 nemocných s IBD, z toho 1114 s UC, během 5letého sledování prokázala, že:

*léčba VDZ není spojena se zvýšeným rizikem oportunních a závažných infekcí,

*závažné infekce se při terapii pomocí VDZ vyskytly v maximálně 0,6 % případů, přičemž rizikové faktory tvořily selhání antiTNF-alfa a abúzus opiátů,

*VDZ nezvyšuje riziko malignity,

*při léčbě pomocí VDZ se nevyskytl ani jeden případ multifokální leukoencefalopatie,

*reakce na infuzi se objevily maximálně v 5 % případů.

Následnou kazuistikou (viz Kazuistika 1) pak MUDr. Falt demonstroval, že VDZ dokáže dosáhnout setrvalé klinické a „kortikoid-free“ remise u kortikodependentní osoby s UC, která netolerovala azathioprin, ztratila odpověď na infliximab a jevila primární nonrespondenci na adalimumab.

V závěru svého vystoupení MUDr. Falt shrnul, že vedolizumab představuje efektivní léčbu pro pacienty s UC s kortikodependentním a kortikorefrakterním průběhem a po selhání imunosupresivní léčby, účinkuje i po selhání jednoho nebo více biologik ze skupiny antiTNF-alfa, jeho účinek je u velké části pacientů setrvalý a má příznivý bezpečnostní profil.

 

Probíhající otevřená extenze studie GEMINI


*Zkoumá dlouhodobou bezpečnost VDZ

*52–248 týdnů

*154 pacientů

Závěry:

*Klinické zlepšení pokračovalo po celých téměř 5 let (248 měsíců) kumulativní léčby pacientů s UC vedolizumabem:

-z hlediska dosažení klinické odpovědi a remise byla dlouhodobá léčba přínosná jak u nemocných po selhání antiTNF-alfa, tak i u pacientů nepředléčených antiTNF-alfa,

-během dlouhodobé léčby vedolizumabem pokračovalo zlepšování kvality života.

*Dlouhodobý bezpečnostní profil byl konzistentní s bezpečnostními daty VDZ vyplývajícími z předchozích studií – u 10 osob byla zaznamenána závažná infekce, nebyl zjištěn žádný případ multifokální leukoencefalopatie.

Tato studie bohužel nebyla designována k demonstraci účinnosti VDZ.

Vedolizumab v reálné praxi – při léčbě Crohnovy nemoci

Daty z reálné klinické praxe, která se vztahují k podávání VDZ u pacientů s CN, navázal doc. MUDr. Pavel Drastich, Ph.D., z Kliniky hepatogastroenterologie Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM), Praha.

K demonstraci použil závěry z významných zdrojů. Například z německého registru, do nějž je zařazeno 97 pacientů s CN, je zřejmé, že pomocí VDZ lze dosáhnout klinické remise u osob, které dříve užívaly antiTNF, účinnější je ale u pacientů nepředléčených. Pravděpodobnost klinické remise v 54. týdnu podle tohoto registru záleží na aktivitě nemoci ve 14. týdnu.

Francouzský program zahrnující pacienty s CN (n = 173) i UC ukázal, že „steroid-free“ klinická remise ve 14. týdnu je pravděpodobnější při dosažení klinické odpovědi v 6. týdnu. Konkomitantní imunosuprese pak podle tohoto šetření nepřináší benefit navíc.

Výsledky pacientů, kteří pro CN podstoupili operaci, sledovali v USA (mj. v Mayo Clinic či Cleveland Clinic). Zjistili, že pacienti léčení VDZ po velkém chirurgickém výkonu vykazovali signifikantně vyšší riziko pooperačních komplikací ve smyslu infekcí chirurgické rány a anastomotických leaků než nemocní léčení přípravky antiTNF nebo neužívající BL. U pacientů léčených VDZ je podle poznatků Američanů nutno uvážit posunutí plánovaného operačního výkonu a vytvoření protektivních stomií.

Dále v USA (Boston MGH and BWH) zjistili na multicentrické kohortě nemocných s IBD, kteří vykazovali primární odpověď na VDZ, že přidání kombinované terapie obsahující imunomodulátor je u pacientů s CN významným prediktorem klinické odpovědi nebo remise v 54. týdnu.

Studie, kterou provedli odborníci z University of Florida/Florida Hospital, se pro změnu zabývala tolerancí VDZ v populaci starších nemocných v prostředí reálné klinické praxe. Podle závěrů, které přinesla, pacienti ve vyšším věku tento lék dobře tolerují a vyskytuje se u nich minimum nežádoucích účinků. Výsledky jsou podle doc. Drasticha nicméně limitovány zařazením malého počtu nemocných do studie.

Nakonec doc. Drastich citoval názor ECCO, podle nějž VDZ dokáže u pacientů s aktivní středně těžkou až těžkou formou CN, a to jak exponovaných antiTNF léčbě, tak i nepředléčených přípravky antiTNF, indukovat remisi a remisi udržet. Sdělil rovněž, že podle názoru ECCO dosud neexistují data, která by odpověděla na otázku, kdy a zda vůbec má být léčba vedolizumabem ukončena. V programu GEMINI nicméně pacienti, u kterých byla léčba VDZ opakovaná, vykázali opětovnou odpověď na léčbu.

Následně k závěrům ECCO připojil dodatek, v němž shrnul, že i u pacientů s CN má VDZ příznivý bezpečnostní profil a limitovaná data ukazují na účinné a bezpečné použití u starších osob. Upozornil rovněž na existující data poukazující na vyšší riziko pooperačních komplikací ve smyslu infekcí chirurgické rány a anastomotických leaků. A obdobně jako u pacientů s UC ani u osob s CN nebyl popsán žádný případ progresivní multifokální leukoencefalopatie.

Kazuistika 1


Žena 24 let

*V roce 2009 diagnostikována levostranná UC (Montreal E2)

*Kortikodependentní (Medrol ≥ 8 mg/den kontinuálně od r. 2009)

*V r. 2012 zahájena léčba azathioprinem (AZA), vysazen pro gastrointestinální intoleranci

*Od března 2013 léčba infliximabem (IFX) s dosažením remise

*Od září do prosince 2015 postupná ztráta odpovědi

*Od ledna do března 2016 podáván adalimumab (ADA), avšak pacientka projevovala primární nonrespondenci

*V dubnu 2016 zahájena léčba vedolizumabem (VDZ) 300 mg i. v., indukce 0., 2., 6. týden + udržovací léčba 300 mg i. v. každých 8 týdnů

*Postupně nastupoval efekt a mohlo dojít k velmi pomalému vysazení kortikoidů (duben až prosinec 2016)

*V říjnu 2017 potvrzena setrvalá klinická a „kortikoid-free“ remise

 

 

Kazuistika 2


Žena 47 let

Léčí se s CN i roztroušenou sklerózou – relaps-remitentní forma RS od r. 2006, léčena interferonem beta-1a.

*V r. 1992 postihnutí terminálního ilea, ileocekální resekce

*V červenci 2011 stenóza neoterminálního ilea, CT enteroklýza s nálezem dalších tří stenóz

*V srpnu 2011 opakovaná resekce tenkého střeva

*V březnu 2017 zjištěna klinická aktivita, endoskopicky skóre Rutgeerts i3

*Léčba: azathioprin 1,8 mg/kg, mesalazin 3 g, Reasec

Vzhledem k riziku exacerbace a progrese demyelinizačního onemocnění je u pacientky kontraindikována léčba antagonisty TNF-alfa.

*V červnu 2017 zahájena indukční léčba vedolizumabem

*V listopadu 2017 zjištěno klinické zlepšení, kalprotektin pokles z > 600 na 16 µg/g

Vedolizumab při kontraindikaci antiTNF-alfa

Host ze Slovenska MUDr. Jozef Baláž z FnsP F. D. Roosevelta v Banské Bystrici doplnil, že v určitém, jasně definovaném případě lze VDZ nasadit už v 1. linii léčby. Takovým případem je kontraindikace k léčbě antiTNF-alfa, kterou představuje např. srdeční selhání (NYHA III–IV) či demyelinizační onemocnění (roztroušená skleróza). Následně připojil kazuistiku pacientky, u níž byl VDZ použit právě v 1. linii (viz Kazuistika 2).

Jak dále pokračoval, díky příznivému profilu bezpečnosti a účinnosti je VDZ vhodný i u skupin pacientů rizikových pro systémovou imunosupresi – podle slovenského konsenzu se jedná o nemocné:

*se zvýšeným rizikem infekcí (starší 65 let, osoby na kombinované imunosupresi pro jinou komorbiditu, nemocní s anamnézou recidivujících a perzistentních infekcí),

*s neurologickými komorbiditami (demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění),

*se srdečním selháním (NYHA III a IV),

*s anamnézou onkologického onemocnění – v tomto případě má být zvážen rizikový profil malignity a interval od ukončení onkologické léčby.

 

Od 1. prosince má VDZ úhradu

Zcela na závěr vystoupil opět MUDr. Bortlík, aby informoval auditorium o skutečnosti, že od 1. prosince letošního roku vedolizumab získal úhradu při podávání u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou UC, u kterých došlo k selhání konvenční terapie a léčba přípravky ze skupiny antiTNF je kontraindikována, a u dospělých pacientů s těžkou formou CN, taktéž pokud došlo k selhání konvenční terapie a léčba přípravky ze skupiny antiTNF je kontraindikována. Za kontraindikaci přitom není považováno selhání předchozí léčby přípravky ze skupiny antiTNF.