Žlučové kyseliny – lék na civilizační choroby?

Prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., MBA, zástupce přednosty Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze, v úvodu své přednášky podpořené společností PRO.MED.CS připomněl, že žlučové kyseliny mají svůj nezastupitelný význam nejen na úrovni celého organismu v podobě eliminace cholesterolu, ale i v jednotlivých orgánech. V jaterních buňkách indukují tok žluči a sekreci žlučových lipidů, na úrovni biliárního traktu se podílejí na solubilizaci cholesterolu (některé jsou proto využitelné i při cholesterolové litiáze) a xenobiotik, v tenkém střevě se podílejí na solubilizaci dietních lipidů a v tlustém střevě zase modulují absorpci a sekreci elektrolytů. Proto také po svém vzniku z cholesterolu v játrech procházejí velmi efektivní intrahepatální cirkulací, aby si je tělo co nejlépe uchránilo.

Zacíleno na metabolická onemocnění
Jak vysvětlil prof. Vítek, v apexu střevního klku lze nalézt dva typy buněk. Predominantně enterocyty vybavené transportérem pro zpětnou resorpci žlučových kyselin, po níž dochází k aktivaci nukleárního receptoru FXR. Druhou buněčnou složkou klku jsou enteroendokrinní L buňky vybavené membránovým transportérem TGR5. Jeho prostřednictvím dochází cestou poměrně složitého mechanismu k produkci enterálního hormonu GLP-1. Receptor, který zprostředkovává jeho produkci, se nalézá nejen na buňkách v tenkém střevě, ale také v hnědé tukové tkáni a ve svalech.
Prostřednictvím stimulace FXR a TGR5 dochází jednak k uvolnění fibroblastového růstového faktoru 19 (FGF-19), který dále stimuluje signalizační dráhy v játrech, jednak přes tukovou tkáň nastává stimulace termogeneze a lipolýzy jako takové. Obdobný proces probíhá i ve svalové tkáni. Cestou dalších mechanismů se stimuluje i řada jiných signálních drah zapojených do metabolismu tuků i sacharidů. Tím by měly být díky působení žlučových kyselin ovlivňovány i procesy vedoucí ke steatohepatitidě, poruše metabolismu lipidů, diabetu mellitu 2. typu a dalším patologiím.
Agonistické či antagonistické působení různých žlučových kyselin na různé cytoplazmatické receptory se navzájem významně odlišují. To ovlivňuje i jejich případné terapeutické využití. K ovlivnění metabolických onemocnění se nabízejí i další prostředky, které s metabolismem žlučových kyselin souvisejí. Prof. Vítek připomněl sekvestranty žlučových kyselin v tenkém střevě a podobně působící inhibitory jejich střevního vychytávání. Dále metformin – lék dlouhodobě využívaný v diabetologii, který nově prokazuje schopnost ovlivňovat i metabolismus žlučových kyselin a prosazuje se tak v dříve nečekané indikaci, takže i léky dobře známé po celá desetiletí v nějaké indikaci mohou mít efekt tam, kde jsme ho dříve nečekali. Také probiotika vybavená enzymy, které štěpí konjugáty žlučových kyselin, by prostřednictvím působení na metabolismus žlučových kyselin mohly ovlivnit patogenezi metabolického syndromu a dalších onemocnění. Existují i syntetická mimetika žlučových kyselin, např. kyselina obetycholová, nebo hybridní molekuly na bázi žlučových kyselin, např. konjugát kyseliny arachidonové a žlučové kyseliny.

Léčba NAFLD/NASH = prevence kardiovaskulárních nemocí
Jako jeden z komponentů metabolického syndromu bylo teprve nedávno akceptováno nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) zahrnující vše od prosté jaterní steatózy přes nealkoholickou steatohepatitidu (NASH) až k jaterní fibróze a cirhóze. Právě NASH ve vyspělých zemích – i v souvislosti s rostoucí prevalencí obezity – přibývá a stává se zde jednou z nejvýznamnějších příčin jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu.
Zatím jedinou ze žlučových kyselin dostupnou v širší míře na trhu je kyselina ursodeoxycholová, jejíž využití v léčbě NAFLD/NASH se stalo předmětem intenzivního výzkumu. Vše odstartovalo v r. 2012 vydání Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology, které vyšlo se dvěma editorialy – jedním zpochybňujícím její účinek na NAFLD/NASH (Liechti, Dufour), druhým naopak hovořícím pro něj (Ratziu).
O dva roky později byl v Clinical Practice publikován systematický přehled čínských autorů, který svědčil spíše pro pozitivní vliv kyseliny ursodeoxycholové v léčbě NASH.
V poslední době přibývají práce svědčící o tom, že by přidání kyseliny ursodeoxycholové ke standardní léčbě mohlo mít efekt i na doprovodné projevy jaterních onemocnění, jako je např. únava. Léčebný efekt byl prokázán též u elevací jaterních enzymů – 600 mg kyseliny ursodeoxycholové snížilo za měsíc ALT o 30 % a GGT o 50 % (Ballentani, J Hepatol 1989).
V rozporu s obecně přijímaným názorem, že jaterní choroby nebývají asociovány s kardiovaskulárními onemocněními, existují podle prof. Vítka recentní data prokazující zvýšené riziko KV onemocnění u osob s elevací aminotransferáz i GGT. Protože prevalence elevace jaterních testů v běžné populaci dosahuje 10–20 %, mohlo by se jednat o významný nástroj prevence onemocnění srdce a cév. Experimentální práce navíc naznačují, že by kyselina ursodeoxycholová mohla bránit i aterosklerotickým procesům.
Prof. Vítek uzavřel svou přednášku tím, že „... v současnosti není nejmenších pochyb o endokrinním působení žlučových kyselin, které se významně podílejí na intermediárním metabolismu i na patogenezi obezity, diabetu či jiných metabolických a hormonálních onemocnění; metabolismus žlučových kyselin tak představuje velmi slibný terapeutický cíl, který je již nyní užíván k léčbě těchto nemocí“.
To ale není zdaleka všechno. Žlučové kyseliny pravděpodobně mají i schopnost měnit střevní mikrobiom – jsou jím na jedné straně metabolizovány, na druhé straně mají baktericidní účinek. Na otázku po významu tohoto efektu nelze v současnosti odpovědět jednoznačně, ale podle názoru prof. Vítka budeme velmi pravděpodobně v blízké budoucnosti „svědky velkých překvapení“.