Významný posun – tak znějí závěry některých onkologických studií prezentované v Chicagu

Červnové Chicago již tradičně patří onkologům z celého světa. Každý rok hostí největší setkání v oblasti klinického onkologického výzkumu na světě – výroční setkání American Society of Clinical Oncology (ASCO). A každý rok se tam sjíždějí onkologové z různých koutů planety s nadějí, že si opět odvezou užitečné poznatky, které třeba budou moci využít ke zlepšení péče o svoje pacienty a výsledků jejich léčby.

Přes 32 000 profesionálů v oboru onkologie, přes 2400 abstrakt přijatých k prezentaci a přes 3200 dalších abstrakt přijatých k on-line publikaci – to je kongres ASCO 2019 v číslech. A jaká témata nabídl? V oficiálním programu pro novináře byly letos zdůrazněny mimo jiné pokroky v cílené terapii nemocných s karcinomy pankreatu či prostaty a pediatrickými typy nádorových onemocnění, ale i nové přístupy v překonávání omezené dostupnosti onkologické péče. Níže vybíráme.

Studie POLO – krok k personalizované léčbě Ca pankreatu?

Během plenárního zasedání ASCO byly prezentovány čtyři studie s velkým významem pro péči o pacienty. Patřila mezi ně i POLO, studie, o níž její vedoucí autorka Dr. Hedy Lee Kindlerová z University of Chicago Medicine, USA, poznamenala, že nabízí závěry, které pravděpodobně mohou změnit praxi.

„POLO je první randomizovaná studie fáze III, jejímž cílem je zavést v léčbě metastazujícího karcinomu pankreatu přístup založený na biomarkerech, a otevírá dveře nové éře personalizované léčby tohoto obtížně léčitelného karcinomu,“ prohlásila.

„Zhruba jeden z pěti pacientů odpovídal na olaparib po dobu dvou let, což je u metastazujícího karcinomu slinivky skutečně pozoruhodné. U pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu a mutací BRCA můžeme pozorovat změnu trajektorie onemocnění,“ pokračovala Dr. Kindlerová.

O zárodečných mutacích BRCA je známo, že zvyšují riziko rozvoje některých typů nádorových onemocnění, včetně karcinomu ovarií, prsu a prostaty. Z karcinomů pankreatu souvisí s mutací v jednom nebo obou genech BRCA přibližně 5–6 %. Předchozí studie fáze III doposud prokázaly přínos olaparibu u jiných karcinomů s přítomnou mutací BRCA (Ca ovarií, prsu).

Studie POLO se účastnilo 154 pacientů s metastazujícím Ca pankreatu a zárodečnou mutací BRCA (dvě třetiny měly mutaci BRCA 2 a třetina mutaci BRCA 1), kteří neprogredovali po dokončení iniciální chemoterapie (CHT) na bázi platiny. Nemocní byli randomizováni do dvou větví: 92 z nich užívalo udržovací léčbu olaparibem a 62 nemocných tvořilo placebovou větev. Ukázalo se, že udržovací léčba olaparibem oproti placebu významně oddálila progresi – medián doby přežití bez progrese činil 7,4 vs. 3,8 měsíce. V 6., 12., 18. a 24. měsíci od randomizace měli uživatelé olaparibu alespoň dvojnásobnou pravděpodobnost oproti uživatelům placeba, že u nich nebudou zjištěny známky progrese onemocnění. Po roce nemělo známky progrese 33,7 % nemocných na olaparibu vs. 14,5 % v placebové větvi, po dvou letech 22,1 % osob užívajících olaparib oproti 9,6 % v placebové větvi. Medián doby přežití pacientů s metastazujícím Ca pankreatu je přitom v současné době méně než jeden rok.

Závažné nežádoucí účinky (NÚ; grade 3, 4 nebo 5) se objevily u 40 % nemocných léčených olaparibem a u 23 % nemocných v placebové větvi. K přerušení podávání z důvodu toxicity muselo dojít u 5,5 % účastníků v olaparibové větvi a u 1,7 % v placebové. Mezi větvemi nebyl pozorován rozdíl v kvalitě života nemocných.

Studie ENZAMET: zlepšení přežití u mužů s metastazujícím hormonálně senzitivním Ca prostaty

Do čtveřice klinických hodnocení, která byla vyzdvihnuta během plenárního zasedání ASCO, byla zařazena také mezinárodní randomizovaná studie fáze III ENZAMET vedená odborníky z Austrálie a Nového Zélandu (Australian and New Zealand Urogenital a Prostate Cancer Trials Group), jejíž předběžná (interim) analýza prokázala, že enzalutamid je u pacientů s metastazujícím hormonálně senzitivním karcinomem prostaty (z angl. mHSCP) účinnějším inhibitorem androgenního receptoru než standardně používané nesteroidní antiandrogeny (NSAA; vizO studii ENZAMET).Současně upozornila, že tento lék může mít odlišné nežádoucí účinky.

Podle spoluautora jmenované studie Dr. Christophera Sweeneye, MBBS, z Lank Center for Genitourinary Oncology při Dana-Farber Cancer Institute v Bostonu, USA, enzalutamid představuje novou léčebnou možnost zejména pro muže, kteří netolerují CHT a podle skenů mají menší rozsah onemocnění.

„Pro muže s metastazujícím karcinomem prostaty, u nichž je zahajována suprese testosteronu, jsou jak enzalutamid, tak i docetaxel aktivní a jsou rozumnými alternativami, ale mají rozdílné nežádoucí účinky, rizika, benefity i ekonomickou nákladnost,“ uvedl spoluvedoucí studie prof. Ian D. Davis, PhD., z Monash University a Eastern Health Clinical School v Melbourne, Austrálie.

Výsledky této studie jsou zpracovávány společně s výsledky jiných, podobných studií, takže výzkumníci mají k dispozici soubor údajů více než 10 000 mužů. Jak uvedli, doufají, že díky této velké sadě dat budou schopni provést rozsáhlé porovnání mezi léky a určit, které z nich by mohly nejvíce prospět konkrétním skupinám mužů.

Na novou cílenou léčbu odpověděla téměř polovina pacientů s pokročilým uroteliálním karcinomem

Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem obvykle podstupují nejprve CHT na bázi platiny, a pokud dojde k progresi, pak imunoterapii inhibitorem kontrolního bodu imunitního systému (z angl. „checkpoint“ inhibitorem). V USA je pro léčbu uroteliálního karcinomu schváleno pět „checkpoint“ inhibitorů: pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab a avelumab. U 75–80 % pacientů s uroteliálním karcinomem na imunoterapii však rovněž dojde k progresi. Pro tyto pacienty už není k dispozici žádná možnost léčby schválená FDA. Během tiskové konference byla představena studie, která naznačila slibnou odpověď na enfortumab vedotin (EV), novou látku, která cílí na nektin 4, protein, který je nalézán v 97 % uroteliálních karcinomů.

„Pokud pokročilý uroteliální karcinom progreduje po chemoterapii založené na platině a imunoterapii s ,checkpoint‘ inhibitory, neexistují žádné možnosti léčby schválené FDA. I když se jedná o malou studii fáze II, protinádorová aktivita prokázaná u pacientů, u nichž onemocnění progredovalo na chemoterapii a imunoterapii, byla slibná. Čekáme na větší studie, abychom potvrdili tato dřívější zjištění,“ řekl Dr. Robert Dreicer, MS, MACP, expert ASCO.

V jednoramenné klinické studii fáze II, která zahrnula 125 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, u nichž došlo k progresi navzdory CHT založené na platině a imunoterapii antiPD-1 nebo antiPD-L1, 44 % účastníků vykázalo odpověď naEV. Za odpověď na léčbu bylo považováno zastavení růstu nebo zmenšení nádoru.

„Tyto výsledky fáze II velmi těsně kopírují výsledky fáze I, což se v klinických studiích často neděje,“ poznamenal vedoucí studie Dr. Daniel P. Petrylak z Yale Cancer Center v New Havenu, USA.

U 12 % pacientů byla zjištěna dokonce úplná odpověď, tzn. stav bez detekovatelných známek karcinomu. Medián celkového přežití činil 11,7 měsíce.

EV byl dobře tolerován, mezi nejběžnější vedlejší účinky patřily únava (50 %), alopecie (49 %) a snížená chuť k jídlu (44 %).

Pembrolizumab posouvá historickou míru přežití při pokročilém NSCLC

Mezi tématy, o nichž se hovořilo během tiskových konferencí, nemohla chybět pětiletá data ze studie fáze Ib KEYNOTE-001. Ta totiž prokázala, že téměř třetina (29,6 %) pacientů s pokročilým nemalobuněčným plicním karcinomem (z angl. aNSCLC), kteří v 1. linii léčby užívají monoterapii pembrolizumabem (protilátka antiPD-1) a kteří vykazují vysokou expresi PD-L1 (TPS ≥ 50 %), přežívá pět a více let.

„Uniformně negativní výhled, který byl spojen s diagnózou pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic, již rozhodně není vhodný,“ uvedl hlavní autor studie Dr. Edward B. Garon, MS, z UCLA v Los Angeles, USA. „Skutečnost, že v této studii máme pacienty, kteří jsou po sedmi letech stále naživu (studie KEYNOTE-001 byla zahájena v roce 2011 – pozn. red.), je pozoruhodná.Dále máme důkaz, že většina pacientů, kterým se dařilo dobře po dvou letech na pembrolizumabu, žije pět let i déle.“

Medián doby sledování činil 60,6 měsíce, tedy pětlet. Po jejich uplynutí bylo stále naživu 18 % (100) z celkového souboru účastníků. Z osob, které užívaly pembrolizumab a nebyly předléčeny chemoterapií, žilo po pětiletech 23,2 %, zatímco ve skupině, které dříve podstoupily CHT, 15,5 %. Největší přínos znamenala vysoká exprese PD-L1: pětiletého přežití dosáhlo 29,6 % dosud neléčených pacientů s expresí PD-L1 50 % nebo vyšší, 15,7 % dosud neléčených s expresí PD-L1 pod 50 %, 25 % dříve léčených nemocných s expresí PD-L1 50 % nebo vyšší, 12,6 % dříve léčených nemocných s expresí PD-L1 1–49 % a pouze 3,5 % lidí s hladinami exprese PD-L1 pod 1 %.

Toxické NÚ související s imunitou se objevily u 17 % pacientů. Nejběžnější NÚ představoval hypotyreoidismus, nejzávažnějším NÚ byla pneumonitida, která však nebyla příliš častá.

Dr. Garon poznamenal, že vědci se budou snažit lépe prozkoumat, kteří pacienti měli z léčby největší prospěch, a také identifikovat překážky, které brání imunitnímu systému v ničení nádorů. Rádi by také otestovali možné kombinované terapie obsahující pembrolizumab.

Širší zařazovací kritéria by zdvojnásobila počet pacientů s Ca plic v klinických studiích

„Pouze přibližně 3 % pacientů s rakovinou jsou ve Spojených státech v současné době zapojena do klinického hodnocení. Jedním z důvodů tak nízkého množství jsou restriktivní kritéria způsobilosti pro zařazení do studií, která byla stanovena v éře, kdy ještě podpůrná péče nedosahovala současné kvality. Byla provedena studie, která je důvodem pro všeobecné přijetí širších kritérií způsobilosti pro klinické studie, například těch, která navrhly ASCO a Friends of Cancer Research, aby více pacientů s rakovinou plic i dalších mělo možnost bezpečně se účastnit výzkumu, který by jim mohl zachránit život,“ prohlásil Dr. David L. Graham, expert ASCO.

Rozšířená kritéria, která navrhly ASCO a Friends of Cancer Researchv roce 2017, by umožnila zařadit například pacienty, kteří mají mozkové metastázy či omezenou funkci ledvin (clearance kreatininu 60–30 ml/min.).

V rámci studie, o níž hovořil Dr. Graham, výzkumníci posuzovali zdravotnické záznamy 10 500 pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (z angl. aNSCLC) evidované od roku 2011 do roku 2018 v databázi CancerLinQ (ta shromažďuje a analyzuje reálná data od pacientů v americké praxi na celostátní úrovni), přičemž se zaměřili na dospělé s aNSCLC, kteří absolvovali dvě nebo více návštěv u onkologa a alespoň jednu dávku systémové léčby po diagnóze. Onemocnění ve stadiu IV mělo 60 %lidí a 80 % tvořili bývalí nebo současní kuřáci. Střední věk činil 67,6 let, 56 % tvořili muži. Ukázalo se, že použití rozšířených kritérií by téměř zdvojnásobilo podíl pacientů způsobilých k zařazení do klinických studií – z 52,3 % na 98,5 %. Když výzkumníci aplikovali tradiční kritéria pro zařazení do klinického hodnocení, nesplňovalo je 47,7 % (5005) pacientů, zatímco rozšířená kritéria nesplňovalo pouze 1,5 % (154) pacientů. Dále vědci zjistili, že rozšířená kritéria by umožnila v klinických studiích NSCLC větší zastoupení žen, starších lidí, lidí s onemocněním ve stadiu IV a osob, které nikdy nekouřily.

Podle hlavního autora studie Dr. R. Donalda Harveye, ředitele sekce klinických studií fáze I ve Winship Cancer Institute of Emory University v Atlantě, USA, přetrvávající používání historických úzkých kritérií způsobilosti stále více ztěžuje provádění klinických hodnocení nezbytných k prokázání bezpečnosti a účinnosti nových terapií. „Změny kritérií způsobilosti jsou obzvláště důležité, protože postupujeme dále v éře cílených terapií, včetně imunoterapií, které mají odlišné bezpečnostní profily než vysoce toxické systémové chemoterapie,“ konstatoval.

Vědci v současné době provádějí další analýzy a subanalýzy pro upřesnění, kteří pacienti by byli způsobilí pro moderní klinické studie.

Dr. Harvey poznamenal, že pro to, aby bylo možné rychle a bezpečně rozšířit kritéria způsobilosti, je zapotřebí především více vědomostí o lékově specifických a populačně specifických výsledcích u tohoto onemocnění.

Pacienti s KRK a metastázami v játrech žijí stejně dlouho po laparoskopické i otevřené operaci

V randomizované studii OSLO-COMET, která byla představena na tiskové konferenci 3. června, laparoskopická metoda odstranění jaterních metastáz u pacientů s kolorektálním karcinomem (KRK) nezměnilašanci na přežití v porovnání s otevřenou operací. V obou případech činilo celkové přežití více než 6,5 roku po operaci. Laparoskopický zákrok byl navíc šetrnější pro pacienty.

„S laparoskopickým zákrokem byla spojena nižší míra pooperačních komplikací i lepší kvalita života,“ upřesnil vedoucí autor studie Åsmund Avdem Fretland z Intervention Centre and the Department of HPB Surgery v Oslo University Hospital, Norsko.

V rámci studie bylo posuzováno 280 pacientů s KRK a metastázami v játrech. Od února 2012 do ledna 2016 podstoupili chirurgické odstranění jaterních metastáz technikou šetřící játra, což znamená, že chirurgové odstranili pouze nádory a minimální množství okolní tkáně jater. U 133 pacientů byla zvolena laparoskopie a u 147 pacientů otevřená operace. Přibližně polovina pacientů podstoupila chemoterapii před nebo po operaci podle standardních norských guidelines.

Dělící se nádorové buňky u karcinomu prsu. Kolorovaná SEM

Hlavní závěry z porovnání výsledků laparoskopie vs. otevřené operace byly následující: medián přežití 80 vs. 81 měsíců, průměrná doba přežití bez rekurence 19 vs. 16 měsíců, výskyt pooperačních komplikací 19 % vs. 31 %. Po minimálně tříletém sledování (poslední pacienti byli zařazeni na počátku roku 2016) mohli vědci odhadnout, že pětiletého přežití dosáhne 56 % lidí po otevřené operaci a 57 % pacientů po laparoskopickém zákroku. Bez rekurence po pěti letech od výkonu bude podle jejich odhadu 31 % nemocných, kteří podstoupili otevřenou operaci, a 30 % pacientů po laparoskopii. Pacienti po laparoskopickém zákroku uváděli lepší kvalitu života.

Pokud se jedná o samotný chirurgický výkon, mezi skupinami nebyl žádný rozdíl ani v rychlosti úplného odstranění nádoru, ani v množství tkáně odstraněné za pozorovatelným nádorem.

Finanční náklady byly podle výzkumníků srovnatelné, autoři studie však uvedli, že v jiných zemích může být nákladová efektivita obou metod odlišná.

V současné době Fretland a kol. vyhodnocují výsledky studie za pomoci umělé inteligence, genetické analýzy a analýzy digitálního obrazu, aby mohli zlepšit diagnostiku a léčbu budoucích pacientů. Plánují prozkoumat nové aspekty minimálně invazivní operace jater, včetně zařazení pacientů do multicentrických randomizovaných studií, jiné typy zákroků a také ablaci jaterních nádorů, při níž zkoušejí likvidovat rakovinné buňky teplem.