Možným strategiím, jak v klinické praxi bezpečně přerušit, resp. překlenout léčbu bez zvýšení rizika reaktivace RS, se v průběhu virtuálního kongresu EAN 2020 věnovala prof. Magnhild Sandbergová ze Skåne University Hospital, Švédsko.

Úvodem vyslovila tři teze, totiž že:

  • prevalence RS v populaci stoupá,
  • mezi pacienty s RS roste zastoupení žen a
  • mezi nimi se zvyšuje i podíl těhotných pacientek.

Dokumentovala to na datech (Houtchens et al., Neurology 2018) pocházejících z amerického Středozápadu. Zatímco míra těhotenství mezi ženami v obecné populaci daného regionu klesá (z 8,83 % v r. 2006 na 7,75 % v r. 2014, meziroční pokles o 0,15 %), mezi pacientkami s RS naopak roste (za stejné časové období z 7,91 % na 9,47 %, meziroční nárůst o 0,17 %).

Jak známo, oproti dřívějším předpokladům nemá těhotenství negativní vliv na dlouhodobý průběh RS ani na riziko přechodu do sekundárně progresivní RS. Cofavreux et al. publikovali v NEJM již v roce 1998, tedy před příchodem moderních, vysoce účinných DMTs do praxe, práci sledující 227 žen s RS před otěhotněním, v těhotenství i po porodu. Již v 1. a 2. trimestru u nich došlo k mírnému, statisticky nevýznamnému snížení míry relapsů. a ve 3. trimestru byl již pokles o cca 70 % statisticky významný. V prvních třech měsících po porodu naopak míra relapsů významně stoupla – a nakonec se vrátila do bodu, ve kterém byla před otěhotněním. Jiná práce, kterou prof. Sandbergová citovala (Vukusic et al., Brain 2004) zase prokázala, že období těhotenství nemá v celkovém průběhu onemocnění vliv na akceleraci invalidity.

Přístup k plánování těhotenství u pacientek s RS se řídí mj. užívanými léky. Prof. Sandbergová konstatovala, že glatiramer acetát, interferony a dimetyl fumarát jsou v této souvislosti bezpečné a léčba nevyžaduje úpravu. Ostatní DMTs je potřeba před otěhotněním vysadit a projít navíc tzv. vymývacím „wash-out“ obdobím potřebným k tomu, aby se lék vyplavil z organismu. Tato perioda, běžící od podání poslední dávky, se u jednotlivých léků liší – 2 měsíce u fingolimodu, 4 měsíce u alemtuzumabu, 6 měsíců u kladribinu a 12 měsíců u ocrelizumabu a také rituximabu. U teriflunomidu se vyžaduje podávání cholestyraminu po dobu 11 dnů, resp. pokles plazmatické koncentrace pod 0,02 mg/l. Na problematiku natalizumabu není podle prof. Sandbergové jednotný pohled – před otěhotněním by měl být vysazen, ale s ohledem na riziko rebound fenoménu pokračují na některých neurologických pracovištích v jeho v podávání až do potvrzení gravidity – a nasazují jej znovu již na konci těhotenství, pokud došlo k relapsu RS. Pacientkám s agresivní formou RS jej někde ponechávají beze změny po celou dobu gravidity – s ohledem na to, že jeho potenciální teratogenní a abortivní působení nebylo dosud jednoznačně potvrzeno.

Prof. Sanbergová ještě připomněla, že po dobu těhotenství nesmějí být užívány fingolimod, teriflunomid a kladribin. O dimetyl fumarátu a monoklonálních protilátkách lze v graviditě uvažovat pouze tehdy, pokud benefit pro pacientku s RS převyšuje nad potenciálním rizikem pro plod.

Koncept překlenovací „bridging“ terapie RS v souvislosti s plánováním těhotenství vychází z poznatku (Portaccio et al., Neurology 2018), že riziko reaktivace RS u matky se významně snižuje, pokud je v předstihu před plánovaným početím převedena na léčbu, která „wash-out“ nevyžaduje a která jí umožní překlenout potřebné vymývací období po přechozím DMT, aniž by se po tuto dobu ocitla bez léčby. K tomuto účelu mohou být podle sdělení prof. Sandbergové užity interferony či glatiramer acetát, v jejichž podávání lze pokračovat i v těhotenství s ohledem na bezpečnost a rychlý nástup účinku.

Data o glatiramer acetátu v těhotenství – studie GALA (Khan et al., Ann Neurol 2013, Davis et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflam 2017):

  • 34% snížení míry relapsů po 2 měsících (p < 0,0001),
  • 44,8% snížení kumulativního počtu Gd+ lézí v 6. a 12.  měsícíci (p < 0,0001),
  • 38% snížení počtu Gd+  T1 lézí po 6 měsících (p = 0,001).

Data o IFN-β (subkutánním) v těhotenství – studie PRISMS (Li et al., Ann Neurol 1999)

  • 37%, resp. 33% snížení míry relapsů po roce, resp. 2 letech,
  • 87,5% snížení počtu aktivních lézí po 9 měsících (p < 0,0001),
  • 3,8 % snížení mediánu zátěže onemocněním oproti 10,9% zvýšení s placebem po 2 letech (p < 0,0001).

 

Několik praktických otázek závěrem

Po svém vystoupení zodpověděla prof. Sandbergová ještě několik otázek pro klinickou praxi:

* Říkala jste nejen, že narůstá podíl žen mezi pacienty s RS, ale také podíl žen s RS, které otěhotní. Jak si to vysvětlujete?

„Dobře na to odpovídá práce publikovaná v r. 2005 v časopisu Neurology. Zjednodušeně řečeno, v době před příchodem účinné léčby byly ženys RS  od těhotenství spíše odrazovány – prognóza tehdy byla nejasná, předpokládala se zátěž organismu matky jak těhotenstvím a porodem, tak následnou péčí o dítě. Dnes v éře existence účinné léčby je situace výrazně odlišná, pacientky s RS jsou naopak podporovány v rozhodnutí založit si rodinu, protože víme, že je to pro ně bezpečné. To je celé vysvětlení.“

* Jsou mezi novorozenci matek s RS a ostatními pozorovány nějaké rozdíly?

„Jsou k dispozici data z více různých zdrojů popisující porodní hmotnost, reflex úchopu nebo třeba skóre podle Apgarové. Bohužel, jen málo jich ve vazbě na užívanou léčbu a její dávku. Některé práce poukazují obecně na trochu nižší porodní hmotnost dětí narozených matkám s RS, nicméně stále v normálním rozmezí, a to u novorozenců exponovaných i neexponovaných lékům během nitroděložního vývoje. Co je důležité, v obvodu hlavičky nebo hodnotách skóre podle Apgarové nebyly dosud popsány žádné rozdíly.“

* Hovoříte se svými pacientkami s RS v průběhu jejich léčby o případném těhotenství a jeho načasování?

„Velmi dobrá otázka! Ano, hovořím, vždy podle situace. Pokud mám v ordinaci mladou pacientku, již před stanovením definitivní diagnózy jí zdůrazním význam antikoncepce. U nově diagnostikovaných – a samozřejmě před zahájením jakékoli léčby – s ženami vždy diskutuji o jejich plánech na početí dítěte. Plánování těhotenství vůbec považuji za důležité téma, protože i v dnešní době je kupodivu podíl neplánovaných těhotenství vysoký. Ve Velké Británii se uvádí kolem 20 % a v USA ještě více. Jistě, každá antikoncepční metoda má určitá rizika, která jsou ale mnohem nižší než riziko nežádoucího otěhotnění, Navíc fertilita se po vysazení moderní antikoncepce rychle vrací do normálu.“

* Jaký terapeutický přístup volíte ve své vlastní praxi u žen s RS, které si přejí otěhotnět a které užívají DMT vyžadující před početím wash-out?

„Je třeba vzít v úvahu jak onemocnění, tak léčbu. Některé pacientky mají velké obavy z aktivity onemocnění, ty s plánováním otěhotněním váhají. Jiné dobře chápou data, která jim ukazuji, a pochopí nutnost plánování. Pacientkám s injekčními léky doporučuji pokračovat v léčbě jak během pokusů o otěhotnění, tak během těhotenství. Pokud užívají např. fingolimod nebo teriflunomid, vždy doporučím v souladu s konceptem překlenovací terapie switch na injekční léčbu pro překlenutí vymývací periody před početím. Jsou tak celou dobu chráněny před aktivitou svého onemocnění a je to bezpečné i pro jejich budoucí plod.“

Redakce kongresového zpravodajství