Nutnost urychlit vývoj potřebné léčby v hepatologii trvá

Rok se sešel s rokem a hepatologové i zástupci příbuzných oborů z celého světa se opět setkali v rámci Mezinárodního kongresu o játrech (angl. International Liver Congress, ILC), jenž je zároveň výročním kongresem Evropské asociace pro studium jater (angl. European Association for the Study of the Liver, EASL). Během zahajovacího ceremoniálu prof. Dominique Valla z Université Paris-Diderot, Francie, vyzval auditorium, aby využilo této jedinečné příležitosti a„vyhledalo poznatky, které odbornícipostrádají ve své každodenní praxi pro pochopení onemocnění jater, a aby je zvědavost vedla za rámec jejich oborů, protože na místech, kde se setkávají různé disciplíny, se lze hodně naučit“. Prof. Tom Hemming Karlsen z Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet, Norsko, načrtl některé klíčové závazky EASL, o nichž se mělo v průběhu ILC diskutovat, včetně změny v politice veřejného zdraví, spolupráce s příbuznými společnostmi, pacientskými organizacemi a mezinárodními partnery a pokračující excelence klinického a vědeckého výzkumu, jehož cílem musí být pokrok v léčbě onemocnění jater.

Průběh kongresu jeho slova potvrdil. Debatovalo se nad spoustou témat a problémů a hledala se jejich řešení. Experti se například shodli na potřebě včasné identifikace a efektivního managementu NAFLD/NASH. Několik studií z Evropy a USA totiž informovalo o souvislosti mezi progresí onemocnění u pacientů s NAFLD/NASH a spirálovým využitím zdravotnických zdrojů a růstem nákladů ve zdravotnictví i společnosti. Třeba národní studie provedené v Německu a Francii přinesly alarmující konkrétní údaje o nárůstu rizika mortality s postupující závažností jaterního onemocnění (informujeme níže). Odborníci se shodli, že by měly být vytvořeny nástroje a strategie pro informování pacientů,pro zlepšení včasné diagnózy a usnadnění rozhodování lékařů.

Náplň odborného programu nicméně byla bohatá. Redakce Terapie přináší alespoň zlomek z prezentovaných poznatků.

Calmangafodipir může redukovat poškození jater po předávkování paracetamolem

Předávkování paracetamolem je nejběžnější příčinou akutního selhání jater v západním světě. V USA tvoří téměř 50 % a ve Velké Británii kolem 60 % případů akutního selhání tohoto orgánu. Naději na úspěšnou a dobře tolerovanou farmakoterapii přinesla britská randomizovaná, otevřená studie fáze I POP.

Jako základ léčby předávkování paracetamolem se používá N-acetylcystein (NAC), jenž účinně zabraňuje hepatotoxicitě, podá-li se do osmihodin po požití paracetamolu. Dotčený postup má však podle autorů studie POP závažné nedostatky, mj. obnáší náročný 21hodinový režim intravenózní léčby a nese s sebou vysoké riziko potenciálně závažných nežádoucích účinků.

Studie POP, které se zúčastnilo 24 osob z oddělení emergency výukové nemocnice ve Velké Británii, dokládá, že podání kombinace NAC s calmangafodipirem, což je mimetikum superoxid dismutázy, do 24 hodin po předávkování může poškození jater redukovat – kombinace snížila hladiny biomarkerů hepatotoxicity pod úroveň pozorovanou při použití samotného NAC. Schopnost prevenovat toxicitu paracetamolu prokázal calmangafodipir v experimentálním výzkumu, u myší.

„Calmangafodipir byl v kombinaci s NAC v této studii dobře tolerován,“ uvedl Dr. James Dear z University of Edinburgh, Velká Británie,který výsledky studie během ILC 2019 prezentoval.

Dvě národní studie prokázaly vysokou míru progrese a mortality u NAFLD/NASH

Německá a francouzská národní studie nezávisle na sobě přinesly výsledky, které podporují včasnou detekci a účinné intervence u pacientů s nealkoholovým ztučněním jater (z angl. non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) nebo nealkoholovou steatohepatitidou (NASH). Obě zjistily, že do 10 let od diagnózy došlo u téměř 11 % pacientů s NAFLD/NASH k progresi závažnějších onemocnění jater, jako jsou kompenzovaná cirhóza (CC), dekompenzovaná cirhóza (DCC) nebo hepatocelulární karcinom (HCC), případně potřebovali transplantaci jater.

Ztučnělá játra, považovaná za jaterní projev metabolického syndromu, lze dnes najít až u čtvrtiny dospělých osob na celém světě a prevalence se stále zvyšuje. Histologicky se pod tímto pojmem skrývá celé spektrum nálezů od relativně benigních až po NASH, která obvykle mívá agresivní průběh (Bertot L. C., Adams L. A., Int J Mol Sci 2016). Podle současných předpokladů dochází k progresi NASH, která následně může vést k cirhóze, selhání jater či HCC, u 59 % jedinců s NAFLD (Younossi Z. M. et al., 2016).

V německé studii bylo retrospektivně identifikováno 215 655 pacientů s NAFLD/NASH z národní databáze InGef (období let2011–2016). Během sledování bylo v tomto souboru zjištěno 100 644 nových událostí různého stupně závažnosti: 79 245 příhod (78,7 %) neprogresivní NAFLD/NASH, 411 příhod (0,4 %) CC, 20 614 příhod (20,5 %) DCC, 11 případů (0,01 %) transplantace jater a 363 případů (0,4 %) HCC. Zatímco u jedinců s neprogresivní NAFLD/NASH vzrostla mortalita v průběhu jednoho roku sledování o 1,2 % (p < 0,0001), u osob s pokročilým onemocněním jater až o 50 % (rozmezí 8,8–51,2 %;p < 0,0001). Tento trend pokračoval po celou dobu pětiletého sledování: zemřelo 2,8 % pacientů s neprogresivní NAFLD/NASH, ale 14,8 % pacientů s CC, 25,6 % pacientů s DCC a 64,5 % pacientů s HCC. Po zohlednění demografických dat a komorbidit se riziko mortality významně zvyšovalo s progresí jaterního onemocnění (p < 0,0001). Riziko mortality u pacientů s CC, DCC, nutností transplantace jater a s HCC bylo ve srovnání s „neprogresory“ vyšší 2,71-, 4,21-, 2,23- a 13,69násobně.

„Snad nejvíce znepokojující byla skutečnost, že během pětiletého trvání studie 11 % pacientů s NAFLD/NASH přešlo do pokročilých onemocnění jater a 17 % pacientů s kompenzovanou cirhózou přešlo do dekompenzované cirhózy, a to po započtení všech zemřelých pacientů,“ uvedl při prezentaci studie prof. Ali Canbay z Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg a Universitätsklinikum Magdeburg, Německo. „Velmi jasně to demonstruje potřebu včasné detekce a účinné léčby z důvodu prevence progrese a potenciálního snížení úmrtnosti.“

Ve druhé studii francouzští badatelé identifikovali 125 052 pacientů NAFLD/NASH ve francouzské národní databázi nemocniční péče(PMSI; 2009–2015). Z nich mělo 1491 (1,2 %) diagnostikovánu CC, 7846 (6,3 %) DCC a 1144 (0,9 %) HCC. Během sedmiletého sledování u malé kohorty pacientů (5,6 %) NAFLD/NASH rychle progredovala do závažnějšího onemocnění jater. Úmrtnost byla vysoká ve všech kohortách a zvyšovala se s progresí onemocnění jater: po roce zemřelo 2,1 % pacientů s NAFLD/NASH, 4,6 % pacientů s CC a 19,1 % pacientů s DCC, po sedmi letech 7,9 % pacientů s NAFLD/NASH, 16,3 % pacientů s CC a 34,6 % pacientů s DCC.

„Před touto studií jsme měli velmi omezené údaje o progresi onemocnění a mortalitě pacientů s NAFLD/NASH v naší zemi,“ doplnil prof. Jerome Boursier z Centre Hospitalier Universitaire dʼAngers, Francie. „Byli jsme překvapeni vysokou celkovou mírou úmrtnosti u těchto pacientů – 7,9 % představuje téměř dvojnásobek oproti obecné populaci v podobném věku – a také očividnou poddiagnostikovaností pacientů s cirhózou. Ukazuje to, že musíme více usilovat o nejčasnější možný záchyt a léčbu pacientů s NAFLD/NASH, abychom mohli zastavit,nebo dokonce zvrátit progresi onemocnění.“

Šance na zlepšení markerů onemocnění jater u jedinců s NASH

Látka označovaná MSDC-0602K, patřící mezi thiazolidindiony druhé generace, v probíhající 12měsíční studii fáze IIb EMMINENCE prokazuje, že je schopná u pacientů s NASH významně zlepšit jaterní enzymy, fibrózu a glykemické markery, a to s minimálními nežádoucími účinky. Úspěšnost šestiměsíční léčby byla potvrzená biopsií. Jedná se o velký příslib, neboť léčba NASH je dnes značně problematická.

Ve studii EMMINENCE bylo randomizováno 402 účastníků s NAFLD do čtyř ramen (v poměru 1 : 1 : 1 : 1), v nichž každý den dostávali 62,5 mg, nebo 125 mg, nebo 250 mg MSDC-0602K, nebo placebo. Více než 50 % účastníků mělo také diabetes 2. typu a přes 60 % i fibrózu ≥ F2. Předběžná analýza, představená 12. dubna v rámci ILC 2019, vychází z údajů prvních 328 účastníků, kteří již dokončili šestiměsíční léčbu.

Jak uvedl Dr. Stephen Harrison z University of Oxford ve Velké Británii, MSDC-0602K v dávce 125 mg denně zlepšil většinu markerů nemoci. Statisticky významně oproti placebu snížil hodnoty alaninaminotransferázy (ALT; p <0,001) a aspartátaminotransferázy (AST; p = 0,012), bilirubinu, alkalické fosfatázy a gama-glutamyl transferázy, jakož i několikamarkerů fibrózy, včetně skóre APRI a testu Fibro (oba p < 0,05). Statisticky významné zlepšení ALT měla i skupina užívající MSDC-0602K 250 mg (p = 0,004). U diabetiků 2. typu MSDC-0602K ve všech dávkách významně zlepšil hodnoty glykovaného hemoglobinu. Profil nežádoucích účinků (NÚ) MSDC-0602K se podobal profilu NÚ placeba. Docházelo k mírnému zvýšení tělesné hmotnosti (≤ 2%) závislému na dávce, statisticky významné bylo ve skupinách užívajících MSDC-0602K 125 mg nebo 250 mg.

„Jedná se o největší studii fáze IIb provedené u NASH, která zahrnuje párové biopsie, a MSDC-0602K dokonce už v této prozatímní analýze prokázal schopnost významně ovlivnit více markerů onemocnění jater,“ řekl Dr. Harrison.

„Perorální kapsle fekální mikrobioty jsou zajímavou inovací modulace střevní mikro óry při cirhóze a mohly by představovat novou léčebnou strategii pro snížení zátěže rekurentní jaterní encefalopatie.“

Dr. Annalisa Berzigotti, PhD.,

Inselspital, Universitätsspital Bern, Švýcarsko

Krok k vyléčení HBV? Malá molekula eliminuje cccDNA v játrech

Nová perorální malá molekula, označovaná ccc_R08, snižuje sérové markery virové hepatitidy B (HBV) a eliminuje kovalentně uzavřenou kruhovou DNA (cccDNA) v játrech. Studii v rámci ILC 2019 prezentovali Roche Researchers se sídlem v Šanghaji, Čína.

V důsledku HBV každý rok umírá více než jedenmilion lidí. Moderní antivirová léčba významně snížila morbiditu a mortalitu při chronické HBV, míra funkčního vyléčení však zůstává pod 10 % (Kwon H., Lok A. S., Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011).

Po vstupu viru hepatitidy B do hepatocytů se v jádrech infikovaných buněk vytvoří cccDNA, která následně přetrvává ve stabilní formě a slouží jako templát pro transkripci všech genů viru (Levrero M. et al., J Hepatol 2009). Právě perzistence cccDNA v jádrech infikovaných hepatocytů limituje stávající možnosti léčby chronické HBV.

Jak vysvětlil Dr. Lu Gao z inovačního centra Roche v Šanghaji, nový destabilizátor cccDNA, molekula ccc_R08, byl nejprve hodnocen v lidských hepatocytech infikovaných HBV. Při prvním podání po dvou dnech po infekci ccc_R08 významně snížil hladiny cccDNA bez jakýchkoli významných účinků na mitochondriální DNA nebo významných známek buněčné toxicity. V následném experimentu byl ccc_R08 podáván perorálně dvakrát denně po dobu dvoutýdnů myším, které byly podrobeny transdukci kruhové DNA, aby replikovaly HBV mechanismem závislým na cccDNA (tedy podobně jako u člověka při virové hepatitidě B). Podávání ccc_R08 významně snížilo DNA HBV, pregenomovou RNA (pgRNA), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a antigen e hepatitidy B (HbeAg) a tyto snížené hladiny vydržely i během následného sledování, tj. po léčbě. Na konci sledování byly hladiny molekul podobných cccDNA HBV v játrech léčených zvířat pod dolní hranicí kvantifikace. V kontrolní skupině zvířat, které byl podáván entekavir, nebyl pozorován žádný vliv na cccDNA.

Fekální mikrobiota jako pomocník při recidivující jaterní encefalopatii

Přidání kapslí s mikrobiotou ze stolice ke standardní péči snižuje počet hospitalizací a zlepšuje duodenální mikrobiální diverzitu a kognitivní funkce u jedinců s cirhózou a recidivující jaterní encefalopatií. Vyplývá to z randomizované, zaslepené, placebem kontrolované studie provedené na souboru 20 pacientů, kterou v rámci ILC 2019 prezentoval Dr. Jasmohan Bajaj z Virginia Commonwealth University a McGuire VA Medical Center v Richmondu, USA.

Jaterní encefalopatie (JE) je neurologický syndrom, který představuje charakteristický znak selhání jater (Swaminathan M. et al., Hepat Med 2018) a postihuje až 40 % jedinců s jaterní cirhózou (Vilstrup H. et al.,Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver, 2014). Rekurentní JE, definovaná jako dvě nebo více epizod JE v průběhu šestiměsíců, podle Bajaje vede k častým hospitalizacím a ke zvýšení rizika nevratného poškození mozku. Standard péče při epizodické léčbě i při prevenci rekurence tvoří laktulóza v kombinaci s antibiotikem (ATB) rifaximinem nebo bez něj (Vilstrup H. et al., 2014). Tyto postupy a užívání dalších ATB při léčbě cirhózy mohou změnit střevní mikrobiální krajinu (dysbióza), spustit další epizody JE a vytvořit takový profil mikrobioty, který je spojen s kognitivním poškozením a systémovým zánětem.

Do studie byli zařazeninemocní, kteří již podstoupili standardní léčbu kombinací laktulóza + rifaximin. Po rozdělení do dvou skupin (v poměru 1: 1) obdrželi buď 15 kapslí určených k transplantaci fekální mikrobioty (angl. faecal microbiota transplantation, FMT) od jediného dárce s obohacením o užitečné bakterie Lachnospiraceaea Ruminococcaceae, nebo placebo. Hodnocení bylo provedeno před léčbou a 2–4 týdny po léčbě, sledování trvalo pět měsíců.

FMT byla účinná a dobře tolerovaná. Oproti placebové skupině významně snížila počet pacientů, kteří vyžadovali hospitalizaci nebo zemřeli (1 vs. 6; p = 0,05) i počet hospitalizací (1 vs. 9; p = 0,02). Výchozí mikrobiální diverzita ve stolici i ve sliznici sigmoidea a duodena byla u obou skupin podobná, u příjemců FMT však došlo k významnému nárůstu mikrobiální diverzity duodenální sliznice a relativní hojnosti čeledí Ruminococcaceaea Bifidobacteriaceaea poklesučeledí Streptococcaceaea Veillonellaceae. Kognitivní funkce, hodnocená pomocí skóre EncephalApp, byla po FMT oproti placebové skupině významně lepší (p = 0,02).

„Transplantace fekální mikrobioty s použitím jediného dárce stolice, která byla obohacena o bakteriální druhy, o nichž víme, že jich je v této populaci nedostatek, znamená příslib z hlediska potenciální možnosti léčby pacientů s cirhózou a rekurentní jaterní encefalopatií,“ řekl Dr. Bajaj. Apeloval na provedení větších studií, které by uvedená zjištěnípotvrdily.

„Perorální kapsle fekální mikrobioty jsou zajímavou inovací modulace střevní mikroflóry při cirhóze a mohly by představovat novou léčebnou strategii pro snížení zátěže rekurentní jaterní encefalopatie,“ domnívá se i Dr. Annalisa Berzigotti, PhD., z Inselspital, Universitätsspital Bern, Švýcarsko, a členka správní rady EASL.