TIGIT poprvé identifikovali výzkumníci farmaceutické společnosti Genentech (Roche), kteří zároveň vypozorovali, že míra jeho exprese silně koreluje s expresí receptoru programované buněčné smrti 1 (PD-1), především v tumor infiltrujících T-buňkách u karcinomu plic, jehož signální dráhu nádorové buňky zneužívají k tomu, aby unikly dohledu imunitního systému. Protože PD-1 a jeho ligand PD-L1 jsou již ověřenými klinickými imunoterapeutickými cíli, byla vyslovena hypotéza, že pokud by se našla protilátka, jež by zabránila navázání TIGIT na jeho ligand, mohla by tím přispět k opětovnému nastartování protinádorové imunitní odpovědi a zároveň umocnit i účinnost anti-PD-1/PD-L1 léčby. Výsledkem je monoklonální protilátka tiragolumab.

Dr. Melissa Johnsonová ze Sarah Cannon Research Institute in Nashville, Tennessee, která v programu letošního kongresu ASCO’20 Virtual prezentovala dosavadní výsledky výzkumu tiragolumabu úvodem připomněla, že již v preklinických modelech prokázala kombinace anti-TIGIT a anti-PD-L1 synergický účinek v kontrole nádoru – vyšší než kterákoli z těchto protilátek samotná.

Tiragolumab byl dále zkoušen ve studii fáze I u více typů solidních nádorů, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s inhibitorem PD-L1 atezolizumabem, který je díky svému účinku na znovunastartování aktivity T-buněk vhodným základem kombinací jak s cílenou léčbou, tak i s jinými inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi. Úplný datový soubor z této studie I. fáze bude podle sdělení Dr. Johnsonové prezentován na virtuálním meetingu American Association for Cancer Research AACR koncem letošního léta.

Paralelně se studií I. fáze byla zahájena i klinická studie fáze II CITYSCAPE – první randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie účinnosti a bezpečnosti kombinace anti-TIGIT protilátky tiragolumabu s anti-PD-L1 protilátkou atezolizumabem oproti atezolizumabu samotnému v první linii léčby metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).

Na expresi PD-L1, zdá se, záleží

Studie CITYSCAPE zařadila 135 dosud neléčených pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC bez mutací EGFR či ALK, exprimujících PD-L1 (tumor proportion score TPS ≥ 1 %, vyšetřováno pomocí kitu Dako 22C3), v dobrém výkonnostním stavu (ECOG PS 0–1). Byli randomizováni v poměru 1: 1 k podávání tiragolumabu 600 mg i. v. plus atezolizumabu 1200 mg i. v., nebo atezolizumabu s placebem, vždy 1. den každého 3týdenního cyklu. Účastníci byli stratifikováni podle míry exprese PD-L1 (TPS ≥ 50 % vs. TPS 1–49 %), histologického nálezu a historie kouření tabáku v anamnéze.

Společným primárním cílem byla míra objektivních léčebných odpovědí (ORR) a doba přežití bez progrese onemocnění (PFS). Dodatečnými cíli byly trvání léčebné odpovědi (DOR), doba celkového přežití (OS) a bezpečnost. Jako výzkumný cíl byl hodnocen vliv míry exprese PD-L1 na ORR a PFS.

Většina pacientů byla starší 65 let, mužského pohlaví, ve výkonnostním stavu PS 1, převážně současní nebo bývalí kuřáci s neskvamózní histologií. V obou ramenech bylo shodně 43 % pacientů s expresí PD-L1 TPS ≥ 50 %.

Již před zahájením ASCO’20 Virtual byly známy výsledky prvotní analýzy studie CITYSCAPE s mediánem doby sledování 5,9 měsíce. Kombinace tiragolumabu s atezolizumabem v celé intention-to-treat populaci přinesla lepší výsledky v obou primárních cílových ukazatelích oproti atezolizumabu samotnému – ORR 31,3 % vs. 16,2 % a 43% snížení rizika zhoršení onemocnění nebo úmrtí (medián PFS 5,4 vs. 3,6 měsíce).

Ještě lepších výsledků ve výzkumném cíli dosáhly s kombinační léčbou osoby s vysokou expresí PD-L1 (TPS ≥ 50 %) – ORR (55,2 % vs. 17,2 %) a 67% snížení rizika zhoršení onemocnění nebo úmrtí (medián PFS s kombinační léčbou nebyl dosažen vs. 3,9 měsíce).

Pokud jde o bezpečnost, v rameni tiragolumabu s atezolizumabem byly zaznamenány nežádoucí účinky spojené s léčbou u 80,6 % pacientů (14,9 % grade ≥ 3) a v rameni s atezolizumabem samotným u 72 % pacientů (19,1 % grade ≥ 3). Pro nežádoucí účinky ukončilo léčbu jen 7,5 % léčených v rameni tiragolumabu s atezolizumabem a 10,3 % s atezolizumabem samotným.

Účinnost tiragolumabu s atezolizumabem trvá i po dalším půlroku

Dr. Johnsonová ve své prezentaci během ASCO’20 Virtual představila čerstvá data pocházející z druhé analýzy studie CITYSCAPE po dalších 6 měsících (medián doby sledování 10,9 měsíce). Účinek tiragolumabu s atezolizumabem po této době i nadále přetrvával a převyšoval účinek atezolizumabu samotného – ORR 37,3 % vs. 20,6 %, medián doby PFS 5,6 vs. 3,9 měsíce, což představuje 42% snížení rizika zhoršení onemocnění nebo úmrtí. Výsledky Dr. Johnsonová označila jako klinicky významné.

I v této druhé analýze se projevil vliv vyšší míry exprese PD-L1 na výsledky dosažené s kombinací tiragolumabu a atezolizumabu oproti atezolizumabu samotnému. Míra ORR činila 66 % vs. 24 % (v populaci s PD-L1 TPS ≥ 50 %), ale jen 16 % vs. 18 %

(při PD-L1 TPS 1–49 %). Riziko zhoršení onemocnění nebo úmrtí bylo o 70 % nižší (s kombinací medián nedosažen vs. 4,11 měsíce s atezolizumabem) v populaci s PD-L1 TPS ≥ 50 % a jen o 11 % nižší (4,04 vs. 3,58 měsíce) u pacientů s expresí PD-L1 TPS 1–49 %

Bezpečnostní profil kombinace tiragolumabu a atezolizumabu zůstává i v této analýze i nadále příznivý, léčba je dobře tolerovaná a míra výskytu všech nežádoucích účinků stupně 3 je v obou ramenech téměř shodná (41,8 % vs. 44,1 %). Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky byly o něco častější v rameni kombinací, ale ve většině případů byly jen mírné (grade 1–2), nejčastěji se jednalo o reakci v souvislosti s infuzí a vyrážku.

Jak závěrem zdůraznila Dr. Johnsonová, všechna dosavadní pozitivní zjištění týkající se účinnosti a bezpečnosti kombinace tiragolumabu a atezolizumabu v první linii léčby metastatického NSCLC s expresí PD-L1 TPS ≥ 50 % se aktuálně ověřují v probíhající studii SKYSCRAPER-01.

Redakce kongresového zpravodajství