Imunoterapie se již etablovala jako základní modalita systémové léčby u řady malignit. Naději přinesla i u dosud obtížně léčitelných nádorových onemocnění, jako jsou maligní melanom nebo karci- nom plic či nádory urogenitálního traktu. Přínos imunoterapie je pro léčbu onkolo- gických onemocnění jednoznačný a vývoj nasvědčuje, že u některých generalizovaných solidních nádorů může představovat potenciálně kurativní metodu.

Prof. MUDr. Jindřich Fínek, CSc., před- nosta Onkologické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN Plzeň a děkan LF UK v Plzni, připomněl, že imunoterapie je v rámci klinických studií hodnocena na- příč onkologickými diagnózami nezávisle na pokročilosti onemocnění. Používají se stále více především protilátky antiPD-1 a antiPD-L1, naproti tomu protilátky antiCTLA-4 podle prof. Fínka už budou mít své místo zřejmě pouze v kombinované léčbě. „Důležité je, že antiPD1 blokáda nenutí imunitní systém, aby začal fungovat rychleji, ale přináší dlouhodobou, často až celoživotní – nechci říci odpověď –, ale paměť organismu, která je schopna nemocné vyléčit,“ prohlásil prof. Fínek. Žádná léčba však samozřejmě není vhodná úplně pro každého, pro imunoterapii jsou podle prof. Fínka nevhodní pacienti s autoimunitními nemocemi. Konstatoval, že u pokročilého nádorového onemocnění by imunoterapie měla být coby nejúčinnější terapeutická možnost řazena do časných linií léčby, potažmo do linie první.

Uroteliální karcinom: naděje při nevhodnosti chemoterapie
Standardní léčbou u metastazujícího uro- teliálního karcinomu (mUC) je dosud che- moterapie (CHT) na bázi cisplatiny. „Uro- teliální karcinom patří mezi nádory, které na chemoterapii reagují. A pokud udělá- me dostatečně brzy CT vyšetření, dočkáme se odpovědi,“ vysvětlil prof. MUDr. Bohu- slav Melichar, Ph.D., přednosta Onkolo- gické kliniky LF UP a FN Olomouc. „Tato odpověď však bývá většinou efemérní. Po- krok u této diagnózy přišel až s imuno- terapií antiPD-L1 či antiPD-1,“ dodal. Celkem je v indikaci mUC registrováno již pět léků – nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab a durvalumab –, z nich v EU první tři (v Severní Americe všech pět). „Indikace jednotlivých léčiv se poněkud liší, nicméně aktivita se zdá být srovnatelná,“ poznamenal prof. Melichar.

Pro použití v 2. linii, tj. po selhání cisplatiny, jsou k dispozici atezolizumab (studie IMvigor 211), nivolumab (Checkma- te 275) a pembrolizumab (KEYNOTE-045). Podrobněji prof. Melichar pohovořil o pembrolizumabu a jeho přesvědčivě lepších výsledků oproti CHT v ukazatelích objektivní léčebné odpovědi, trvání léčebné odpovědi a celkového přežívání podle dat ze studie KEYNOTE-045. Zajímavé podle prof. Melichara je, že ačkoli efekt pembrolizumabu byl vyšší u nemocných s vyšší expresí PD-L1 (zejména stran objektivní odpovědi), profitovala z něj i řada nemocných, u nichž byla exprese PD-L1 nízká. Výskyt většiny nežádoucích účinků (NÚ), jako například hematologické toxicity, bylo typicky význam- ně nižší při podávání imunoterapie.

Jako léčba 1. linie je imunoterapie zatím indikována u těch nemocným s mUC, jež jsou nevhodní pro léčbu založenou na cisplatině. Podle prof. Melichara se jedná o 30–50 %, v klinické praxi ještě i více pacientů s touto diagnózou. „Často mají jen jednu ledvinu nebo poruchu renální funk- ce, běžně mívají nízkou clearence kreatininu, mohou mít neuropatie včetně diabetické, řada z nich má projevy kardiálního selhávání,“ doplnil prof. Melichar. Přízni- vá data v této indikaci mají pembrolizumab a atezolizumab, jak plyne z jednoramenných studií fáze II KEYNOTE-052 a IMvigor210. Pembrolizumab ve studii KEYNOTE-052 i v tomto případě, tak jako při hodnocení v 2. linii léčby mUC, demonstroval přesvědčivou objektivní odpověď (více než 20 %), a to prakticky nezávislou na PS. Dominantnější se jeví u těch nemocných, kteří mají onemocnění omezené na lymfatické uzliny, což může pomoci při selekci pacientů pro tuto léčbu.

Příznivá data se promítla i do doporučených postupů. Guidelines EAU 2018 doporučují pembrolizumab i atezolizumab u pacientů, kteří jsou nevhodní pro léčbu založenou na cisplatině, u nemoc- ných po selhání cisplatiny pembrolizumab, atezolizumab a nivolumab. Gui- delines NCCN uvádějí jako preferovaný pembrolizumab a jako alternativy atezolizumab a nivolumab.

Nové paradigma léčby pokročilého NSCLC – imunoterapie v 1. linii

Mezi diagnózy, kde imunoterapie ji hraje významnou roli, patří lokálně pokročilý a metastazující nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC). Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK, ÚVN-VFN Praha a VFN v Praze, připomněl, že v minulosti se metastazuící plicní karcinom léčil ryze paliativně a pojila se s ním krátká doba přežití. Vývoj novýchch léků až k inhibitorům antiPD-1 a antiPD-L1 vede k prodloužení doby přežití u stále většího počtu pacientů a zvyšuje naději na vyléčení i u pacient s metastazujícím onemocněním. 
 
Právě karcinom plic se přitom zdál pro imunoterapii nevhodný – jak upozornil prof. Petruželka, předpokládalo se, že je neimunogenním onemocněním, u kterého nelze vyvolat hlubokou imunitní odpověď. Tento mýtus vyvrátily inhibitory kontrolních bodů imunitního systému cílící na PD-1 a PD-L1, tedy protilátky antiPD-1 (nivolumab, pembrolizumab) a antiPD-L1 (atezolizumab), neboť mají prokazatelný efekt i u pokročilého NSCLC. Na otázku, zda je u NSCLC lepší léčba antiPD-1, která inhibuje receptor PD-1 na T a B buňkách, monocytech, dendritických nebo NK buňkách, nebo antiPD-L1, která inhibuje PD-L1 na nádorových buňkách, podle slov prof. Petruželky zatím není jednoznačná odpověď. Své místo v léčbě NSCLC mají i protilátky antiCTLA-4, byť hlavně jako partneři do kombinace s antiPD-1 či antiPD-L1.

Imunoterapie má oproti CHT a cílené léčbě řadu předností, které prof. Petruželka shrnul: u NSCLC prokazatelně účinkuje jak u silně předléčených osob, tak v 1. linii léčby, a to u neskvamózních, ale i skvamózních (!) nádorů, léčebná odpověď trvá v čase a přetrvává po ukončení léčby, navíc je často dlouhodobá, a k tomu má lepší pro l toxicity než CHT.

Za průlomová data imunoterapie u NSCLC lze považovat údaje ze studie KEYNOTE-024. V ní byla při podávání pem- brolizumabu v monoterapii prokázána vyšší účinnost imunoterapie oproti CHT založené na platině v 1. linii léčby NSCLC. Jak vyzdvihl prof. Petruželka, zvláště vý- znamné je toto zjištění u skvamózního karcinomu, kde CHT založená na platině tvoří základ léčby již 30 let a nedošlo zde k žádnému vývoji léčebných možností.

Při výběru pacientů s NSCLC pro jednotlivé modality lečby je podle sdělení prof. Petruželky podstatným hlediskem exprese PD-L1. U pokročilého NSCLC s expresí PD-L1 nabízí imunoterapie oproti CHT nejen prodloužení celkového přežití (OS), ale i lepší pro l toxicity, což u těchto pacientů jednoznačně podporuje za- řazení imunoterapie do 1. linie léčby. Při expresi PD-L1 50 % a více je imunoterapie pembrolizumabem u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC spojena se signifikantně lepším ORR či přežitím bez progrese (PFS) v porovnání s CHT založenou na platině, jak doložila studie KEYNOTE-024. U pacientů s NSCLC a expresí PD-L1 50 % a více, kteří nemají mutaci EGFR nebo ALK, by pembrolizumab měl být novým standardem léčby 1. linie.

Výsledky studie KEYNOTE-024 dokládající účinnost pembrolizumabu tak podporují velmi brzké zařazení imunohistochemického testování PD-L1 – prof. Petruželka uvedl, že by mělo být prováděno již v době diagnózy pokročilého NSCLC, a to z důvodu správné selekce pacientů pro ini- ciální léčbu, včetně léčby pembrolizuma- bem v 1. linii.

Kromě monoterapie lze imunoterapii podávat i v kombinaci s CHT, jak proká- zaly další klinické studie, monoterapie si ale ponechává výhodu v příznivějším pro- lu toxicity. Prof. Petruželka poznamenal, že imunoterapie v kombinaci je rovněž budoucností léčby NSCLC.

Výše uvedené poznatky dnes již zohledňuje řada léčebných algoritmů, volba onkologické léčby má ale podle prof. Petruželky i další aspekt: důležité je fungování multidisciplinárních týmů, které jednotlivé onkologicky nemocné posoudí a stanoví další léčebný postup. „To bude v blízké budoucnosti i podmínkou pro úhradu onkologické léčby,“ upozornil prof. Petruželka.

Kazuistika 1


► Žena, nar. 1979, metastazující melanom

► 12/2010 operace melanomu na zádech (Breslow 2,2 s ulcerací, pozitivní SLN)

► 1/2011–1/2012 adjuvantní imunoterapie IFN alfa

► 2014 opakované neurochirurgické operace pro metastázy v oblasti L1-L4

► 1/2015 chemoterapie DTIC, celkem 4 cykly, bez výraznějšího efektu

► 5–7/2015 ipilimumab
► 7/2015 progrese intradurálních

metastáz, vznik metastáz v plicích

a pravé ledvině
► 8/2015 zahájena terapie pembro-

lizumabem (pacientka měla jednu z posledních možností zařazení do studie, proto se nečekalo, zda me- tastázy nejsou pseudoprogrese)

► při prvním hodnocení léčby pem- brolizumabem zjištěno významné zvětšení ložiska v pravé ledvině, pacientka měla vyčerpány všech-ny léčebné možnosti, proto se pokračovalo ve sledování pacientky

► další přešetření cca za 4 měsíce – ložisko v ledvině prakticky zmizelo, šlo tedy o pseudoprogresi

► od 8/2016 kompletní regrese metastáz v plicích, intradurálně i v ledvině

► kompletní remise přetrvává dosud, přitom od prosince již pacientka pembrolizumab neužívá

Kazuistika 2


► Žena, nar. 1962

► 3/2006 operace melanomu levého předloktí (Breslow 0,95)
► 8/2011 generalizace do uzlin, plic, kostí, sleziny
► 9–10/2011 chemoterapie DTIC,bez efektu
► 10–12/2011 ipilimumab, 4 dávky

► vyšetření po 4 týdnech – některá ložiska zmizela, objevila se ale řada nových
► v průběhu r. 2012 třikrát PET/CT –přibývala další ložiska, významně se zvětšily uzliny – úvaha i o lymfomu, pacientka žádnou další léč- bu nechtěla

► pokračování sledování, pacientka v celkově dobrém klinickém stavu, LD, CRP i S100 protein z původně vysokých hodnot klesly k normě

► 2015 poprvé na PET/CT komplet- ní remise

Zkušenosti z imunoterapie melanomu: pozor na pseudoprogresi

Největší a nejdelší zkušenosti s imunoterapií jsou spojeny s léčbou metastazujícího melanomu, kde tato modalita zcela změnila vyhlídky pacientů. Aktivní imunoonkoterapie je nejen speci čtější, ale i dlouhodobější. V optimálním případě by měla chránit pacienta před event. pozděj- ším relapsem doživotně.

Při léčbě jak antiCTLA-4 (ipilimumab), tak antiPD-1 (nivolumab, pembrolizumab) protilátkami je třeba vzít v úvahu možnost atypických léčebných odpovědí. Nejčastější z nich představuje pseudoprogrese onemocnění, tedy přechodné zvětšení nádoru nebo částečná remise při sou- časném vzniku nových ložisek. Tomuto tématu věnovala svůj příspěvek zahrnující dvě kazuistiky MUDr. Ivana Krajsová, MBA, primářka Kožní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Jak upřesnila, atypické léčebné odpo- vědi u imunoterapie se podle literatury týkají zhruba 10 % případů léčby ipilimumabem a cca 4–15 % případů léčby antiPD-1. Kazuistické případy s pseudoprogresí popisují zvětšení nádorové masy až o 163 %.

Pseudoprogrese je definována jako odpověď až po přechodném zvětšení celkové masy nádoru – zvětšení metastáz o ≥ 25 % nebo vzniku nových ložisek bez potvrzení následným radiologickým vyšetřením. Rozlišuje se pseudoprogrese časná, která vzniká do 12. týdne léčby, a pozdní, k níž dochází kdykoli po 12. týdnu léčby. Objevují se i kazuistiky pacientů s opakovanou pseudoprogresí (jak časnou, tak pozdní). Jak uvedla MUDr. Krajsová, mechanismus pseudoprogrese není dosud jednoznačně objasněn. Zvětšení původních ložisek může být způsobeno infiltrací T lymfocyty aktivovanými imunoterapií, nekrózou metastáz i rychle rostoucím nádorem v době mezi zahájením léčby a nástupem účinku imunoterapie.

Atypické léčebné odpovědi u imunoterapie ztěžují objektivní hodnocení účinnosti léčby. Podle standardních evaluačních kritérií (WHO nebo RECIST) by taková odpověď byla hodnocena jako progrese onemocnění, proto byla navržena nová pravidla pro hodnocení účinku imunoterapie (immune-related response criteria, irRC). Podle slov MUDr. Krajsové např. z pacientů, kteří měli progresi jak podle RECIST 1.1, tak podle immune response kritérií, přežívá dva roky téměř 18 %.

Pro odlišení pseudoprogrese od progrese je nezbytné pravidelné kontrolní vyšetření, podle MUDr. Krajsové v odstupu minimálně 6–8 týdnů. K ověření, zda se jedná o pseudoprogresi, lze využít radiologickou kontrolu, histologické vyšetření i sledování biomarkerů léčebné odpovědi (LD, CRP, S100 protein,....)

Přístup lékaře k možné pseudoprogresi by měl být ovlivněn celkovým stavem pacienta i laboratorními hodnotami. Podle nedávno publikované práce (Lee et al., JAMA Oncol 2018) se osvědčilo hodnocení cirkulující nádorové DNA (ctDNA) na začátku léčby a po 12 týdnech. Na základě jejích výsledků se zdá, že „hodnocení ctDNA v průběhu léčby by mohlo být využito jako prediktivní biomarker nejen příznivé léčebné odpovědi, ale i jako pomocný ukazatel k odlišení progrese od pseudoprogrese“, jak konstatovala MUDr. Krajsová.

Závěrem prohlásila, že „znalost problematiky atypických léčebných odpovědí u imunoterapie je pro klinickou praxi nezbytná, protože jedině tak dokážeme zabránit zbytečnému předčasnému ukon- čení imunoterapie“. To je podle názoru MUDr. Krajsové velmi důležité i s ohledem na úhradu, neboť ta je v ČR vázána pouze na 1. linii léčby.

Ze 42. brněnských onkologických dní: Role imunoterapie u obtížně léčitelných nádorů


Během květnového kongresu onkologů jsme předním českým odborníkům, kteří vystoupili se svými příspěvky v rámci sympozia věnovanému imunoterapii, položili několik otázek. Dotazy pro prof. Jindřicha Fínka jsme zaměřili obecněji na význam imunoterapie v onkologii, prof. Bohuslav Melichar s námi hovořil o roli imunoterapie v léčbě metastazujícího uroteliálního kar-cinomu, prof. Luboše Petruželky jsme se mimo jiné ptali, jak se díky imunoterapii mění paradigma léčby nemalobuněčného karcinomu plic, a MUDr. Ivana Krajsová nám v rozhovoru shrnula úlohu imunoterapie v léčbě maligního melanomu.

Všechny videorozhovory
ze 42. brněnských onkologických dní i z dalších kongresů můžete zhléd-nout na webu www.congress-live.eu.