Spinální svalové atrofie (spinal muscular atrophy, SMA) jsou heterogenní skupinou dědičných degenerativních chorob. Po Duchenově svalové dystrofii se jedná o druhé nejčastější neuromuskulární onemocnění, které je zároveň druhou nejčastější příčinou úmrtnosti kojenců na autozomálně recesivní onemocnění. Diagnostika je založena na molekulárně genetickém vyšetření mutace v genu SMN (survival motor neuron gene) na chromozomu 5q.

Pro SMA typu I (morbus Werdnig-Hoffmann), která představuje cca 35 % všech případů SMA, je charakteristická těžká, rychle progredující svalová slabost s převážně proximální lokalizací, hypotonie s hyporeflexií až areflexií. Příznaky jsou přítomny již při narození, nebo se rozvinou před 6. měsícem věku. Naprostá většina dětí se SMA typu I umírá do 18 měsíců věku v důsledku dechové nedostatečnosti.

Experimentální malá syntetická molekula risdiplam k perorálnímu podání působí jako centrálně a periferně distribuovaný modulátor pre-mRNA střihu genu SMN2 s cílem zvýšení hladin funkčního proteinu SMN. Její účinnost a bezpečnost napříč různými typy SMA prověří studie, jejichž názvy našly inspiraci v pestrém světě akvaristiky:

• FIREFISH – SMA typu I, kojenci 1–7 měsíců věku, dokončena prvotní analýza,
• SUNFISH – SMA typu II a III, pacienti 2–25 let věku, dokončena prvotní analýza,
• JEWELFISH – v minulosti již léčení pacienti se SMA 6 měsíců–60 let věku, nábor byl ukončen,
• RAINBOWFISH – presymptomatičtí pacienti od narození do 6 týdnů věku, nábor probíhá.

Prof. Laurent Servais z Oxford Neuromuscular Center, Department of Paediatrics, University of Oxford,  Velká Británie, v průběhu již zmíněného virtuálního meetingu přednesl první data ze studie FIREFISH – konkrétně její druhé části, ve které byla studována 12měsíční léčba dávkou risdiplamu vybranou podle výsledků farmakokinetiky a farmakodynamiky první části studie.

FIREFISH Part 2 zařadila 41 kojenců ve věku 1–7 měsíců se symptomatickou, molekulárně geneticky potvrzenou SMA typu I, se dvěma kopiemi genu SMN2. Medián věku při vstupu do studie byl 5,3 měsíce, tedy podle prof. Servaise poměrně vysoký na pacienty se SMA typu I. Medián věku prvního nástupu symptomů byl 1,5 měsíce a střední délka trvání onemocnění při zařazení do studie činila 3,4 měsíce, z toho u 14 kojenců (34 %) ≤ 3 měsíce a u 27 (66 %) >  3 měsíce. Medián vstupní hodnoty testu pro neuromuskulární onemocnění (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND) byl 22 bodů a medián skóre Hammersmithova neurologického vyšetření dětí (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE-2) 1 bod.

29 % dětí bylo schopno sedět bez opory, 74 % přijímat potravu ústy

Podle prvních výsledků studie FIREFISH Part 2 dosáhla svého primárního cíle – 29 % (12 ze 41 kojenců zařazených do studie) dokázalo ve 12. měsíci sedět bez opory po dobu nejméně 5 sekund (p < 0,0001), čehož, jak zdůraznil prof. Servaise, děti s přirozeným průběhem SMA typu I schopny nebyly.

Studie sledovala i vybrané klíčové dodatkové cíle. Jedním z nich byla doba do úmrtí nebo do permanentní potřeby ventilace. Zatímco ve 23členné skupině s přirozeným průběhem onemocnění se dvěma kopiemi SMN2 činil medián věku, ve kterém ke sledované události došlo, 10,5 měsíce, ve FIREFISH Part 2 nebyl medián dosažen pro nedostatek událostí sledovaného cíle – po 12 měsících od zařazení do studie 85 % (35/41) dětí nezaznamenalo žádnou sledovanou událost a 93 % (38/41) bylo stále naživu.

Zjišťováno bylo také dosažení motorických milníků. Celkem 78 % léčených dětí (32/41) odpovědělo na léčbu podle kritérií HINE-2, přičemž 76 % kontrolovalo polohu hlavy, 61 % mělo schopnost sedět, 22 % schopnost stát a 2 % schopnost chůze.

Zlepšení celkového skóre CHOP-INTEND o ≥ 4 body ve 12. měsíci zaznamenalo 90 % (37/41) léčených dětí (p < 0,0001, střední změna oproti výchozímu stavu činila +20 bodů.

Celkové skóre CHOP-INTEND se v průběhu 12 měsíců průběžně zlepšovalo. Zatímco, jak uvedl prof. Servais, děti s přirozeným průběhem SMA typu I jen vzácně dosáhnou hodnoty 40 bodů, ve FIREFISH Part 2 vykazovalo 56 % (23/41) léčených dětí CHOP-INTEND ≥ 40 bodů.

Z 38 dětí, které žily ve 12. měsíci sledování, si 95 % (36) udrželo schopnost polykat a 74 % (28) zachovalo možnost výlučného příjmu potravy ústy. To kontrastuje se skupinou dětí s přirozeným průběhem SMA typu I, kde všechny vyžadovaly podpůrnou výživu.

Ve studii nebyl zaznamenán žádný případ nežádoucích účinků spojených s podáváním léku, který by vedl k ukončení nebo přerušení léčby.

Redakce kongresového zpravodajství