Narůstající množství dat v současnosti vykresluje roztroušenou sklerózu (RS), přesněji řečeno její průběh a progresi, jinak, než byla vnímána dosud. Přibývá zjištění, která zpochybňují dosavadní fenotypické rozlišování relabující a progresivních forem tohoto onemocnění. Na základě dnešních poznatků je RS chápána jako kontinuum – toto konstatování zaznělo z úst prof. Gavina Giovannoniho, MBBCh, PhD., z Barts and The London School of Medicine and Dentistry a Barts Health NHS Trust v Londýně, Velká Británie, v úvodu sympozia podpořeného společností Roche.

Jak uvedl, relaps i progrese RS jsou řízeny zánětem. „Víme, že progrese nemoci se může objevit i předtím, než je u pacienta RS diagnostikována,“ upozornil s připomínkou radiologicky izolovaného syndromu jako první manifestace RS.

 

Co o progresi RS říkají klinické studie

Akumulace disability u RS má podle slov prof. Giovannoniho dvě komponenty – zhoršení může být spojené s relapsem (z angl. relapse-associated worsening, RAW) nebo dojde k progresi nezávisle na aktivitě relapsu (z angl. progression independent of relapse activity, PIRA). Prof. Giovannoni přitom upozornil, že zásadní progrese (vedoucí k poškození koncového orgánu) je od počátku přítomna v různé míře u všech pacientů, ale časné progresivní onemocnění u nichnení dobře zachyceno. U všech pacientů s RS se tedy během klinické progrese nemoci dostavují relapsy s kompletním zotavením, RAW, ale i PIRA. U primárně progresivní RS (PPRS) od počátku výrazně převládá PIRA, nicméně výskyt progrese disability bez ohledu na aktivitu relapsu je v průběhu nemoci evidentní i u relaps-remitentní RS (RRRS) – v analýze údajů 5562 pacientů s RRRS, kteří se účastnili studie TOP, reprezentovala PIRA 66 % celkově potvrzeného zhoršení disability. Také ve sdružené analýze studií OPERA I a II, jichž se účastnili pacienti s relabující RS (RRS), relativní příspěvky k celkové progresi souvisely s relapsem, ale byly i na relapsu nezávislé. „Podle sdružené analýzy studií OPERA I a II může být roztroušená skleróza vnímána jako kontinuum, v němž se mění rozsah PIRA a RAW u progresivních a relabujících forem tohoto onemocnění,“ doplnil k tomu později ve svém vystoupení Dr. James Overell z Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, Velká Británie.

Studie také dokládají, jakdále uvedl prof. Giovannoni, že aktivita onemocnění má u nemocných s progresivní RS (PRS) modifikovatelnou složku. Ukazují to jak na souboru pacientů s PPRS (studie ORATORIO), tak i v populaci nemocných se sekundárně progresivní RS (SPRS; studie EXPAND a ASCEND).

V normálních časových rámcích klinických studií přitom nemůže být zachyceno, že terapie poskytuje i zpožděný účinek. Tento poznatek prokazuje třeba klinické hodnocení účinku interferonu beta-1a oproti placebu, v němž významný účinek léčby interferonem nastoupil až po ukončení dvouleté studie a je zřejmý po celou dobu následujícího pětiletého sledování pacientů, kteří od ukončení studie léčbu již neužívají. Potenciál tohoto zpožděného přínosu podle sdělení prof. Giovannoniho o to více posiluje potřebu a smysluplnost časné a pokračující léčby pomocí chorobu modifikujících léků.

 

Hypotéza asynchronní progresivní RS

Progrese RS nejspíše neovlivňuje celý funkční systém simultánně, ale může se vyskytovat asynchronně. Ve studiích PRS jsou doloženy lepší výsledky horních končetin, které – jak uvedl prof. Giovannoni – mohou být vysvětlovány hypotézou asynchronní progresivní RS. Znamená to, že u každého pacienta s PRS ještě může zbývat terapeutické okno pro účinek chorobu modifikující léčby. Jinými slovy navzdory tomu, že některé části nervového systému již vstoupily do klinicky patrné progresivní fáze onemocnění, efektivní chorobu modifikující léčba ještě může zacílit jeho zbývající část.

Špatné výsledky dolních končetin mohou také ukazovat na RS, která má charakteristiky axonopatie závislé na délce. „Mohlo by to znamenat, že na dolních končetinách se symptomy v průběhu této nemoci typicky objevují dříve než na horních končetinách,“ uvedl prof. Giovannoni.

Zachování funkce horních končetin má pro pacienty velký význam. Prof. Giovannoni tuto skutečnost doložil daty z evropské studie posuzující zátěž, již způsobuje RS (European MS burden of disease study). V ní se na souboru 15 429 pacientů s RS potvrdilo, že kvalita života prudce klesá v okamžicích, kdy pacient musí opustit invalidní vozík, neboť progrese nemoci ho upoutá na lůžko (EDSS 7), a zejména ve chvíli, kdy přestane ovládat horní končetiny (EDSS 8). Na souboru 16 808 osob v téže studii se potvrdilo, že úměrně poklesu kvality života stoupá finanční nákladnost disability.

Progresivní onemocnění tedy může být slovy prof. Giovannoniho modifikovatelné ve všech stadiích. V současné době je navíc ve studii ORATORIO-HAND zkoumána možnost rozšíření terapeutického okna, zejména pro funkci horních končetin.

 

Chronický zánět jako řídící faktor disability

Komponentou progrese v průběhu všech fenotypů RS je chronický zánět. Tímnavázal Dr. Achim Gass z Universitätsklinik Mannheim, SRN. Odlišení akutního a chronického zánětu je možné na základě patologie lézí, akutní a chronickou aktivitu nemoci rozliší zobrazovací metody.

Jak akutní, tak chronický zánět jsou pozorovány napříč kontinuem RS. „Pořád ještě nemáme úplný obrázek neuropatologie tohoto onemocnění, ale stále přibývají důkazy, že chronický zánět je přítomen jak u relabující, tak u progresivní roztroušené sklerózy,“ uvedl Dr. Gass.

Komponenty chronického zánětu, jako jsou leptomeningeální zánět, chronická makrofágová nebo mikrogliální aktivace či pomalu expandující nebo pomalu rozvíjející se léze (z angl. slowly expanding/evolving lesions, SEL), jsou, jak se ukázalo, přítomny u PRS i RRS a s progresí nemoci sílí. Společně s akumulací mitochondriálního poškození a s akumulací železa související s věkem tvoří u RS výčet zásadních patologických ovladačů chronického onemocnění a zároveň se jedná o potenciální zobrazovací markery.

Leptomeningeální zánět se u RS, a zejména u PRS, podle slov Dr. Gasse objevuje často – perzistentní leptomeningeální zánět může být vizualizován kontrastní zdokonalenou T2-FLAIR MRI a projevuje vysokou asociaci s kortikální demyelinizací, kortikální atrofií a klinickou progresí.

Chronická makrofágová či mikrogliální aktivace může být zodpovědná za pokračující patologické procesy v existujících lézích a v normálně vypadající bílé hmotě. Pro demonstraci použil Dr. Gass skeny TSPO PET demonstrující difuzně heterogenní aktivaci vrozené imunity v bílé hmotě mozku osob s SPRS. Jak uvedl, TSPO PET dokazuje, že velký podíl lézí je chronicky aktivní. S větší aktivací vrozené imunity je spojeno větší riziko progrese onemocnění. Progresi nemoci může řídit také ztráta tkáně, s níž je spojen růst chronických lézí. Dr. Gass dále upozornil na zobrazovací studii 92 pacientů s RRRS, v níž byla k hodnocení změny objemu mozku spojené s různými typy lézí použita morfometrie založená na voxelech: aktivní typy lézí, včetně rostoucích chronických lézí, přispívaly k redukci objemu mozku v bezprostřední blízkosti a/nebo v anatomicky a funkčně souvisejících oblastech. „To podává další důkaz, že chronický zánětlivý proces v aktivních lézích může být řídícím faktorem disability a funkčních deficitů,“ okomentoval zjištění Dr. Gass.

SEL jsou měřitelné konvenčním MRI mozku a mohou označovat chronický zánětlivý proces. Častěji jsou detekovány a větší objem výchozích T2 lézí reprezentují u PPRS než u RRS.

„Chronický zánět se tedy podílí na průběhu všech fenotypů roztroušené sklerózy,“ zopakoval Dr. Gass a dodal: „Za progresivní RS nestojí čistě jen neurodegenerativní patologie, ale nemoc může být také řízena chronickým zánětem. To poskytuje další odůvodnění pro intervenci chorobu modifikující terapií s cílem potlačit akutní a chronický zánět napříč kontinuem RS a prevenovat progresi nemoci.“

 

Měření a léčba progrese nemoci u RS se mění

Klinické perspektivy nabídl již výše citovaný Dr. James Overell z Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, Velká Británie. Své vystoupení zahájil kazuistikou 48leté pacientky s SPRS (viz Kazuistika).

Podobně jako jeho předřečníci i Dr. Overell zdůraznil, že dnešní poznatky opravňují chápání RS jako kontinua.

Při léčbě PRS Dr. Overell považuje zadůležité ujasnění, co je od léčby očekáváno, přičemž lépe je vytknout si realistické cíle – dokládá to on-line průzkum provedený mezi pacienty s PPRS.

Dr. Overell vyzdvihl význam pokračujícího monitorování na dálku, neboť s jeho pomocí lze identifikovat skrytou progresi nemoci, která se objevuje nezávisle na relapsech a která by jinak nebyla detekována. „Monitorování na dálku, a to jak v klinické studii, tak v reálné praxi, nám může umožnit nové vhledy do procesu progrese onemocnění a pomoci ujasnit si, u kterých pacientů k ní dochází,“ konstatoval.

Pro lepší odhalování skryté progrese nemoci a management RS vůbec bylo vyvinuto několik digitálních nástrojů a platforem – pro monitorování a důkazy z „reálného světa“ např. MSBase, RADAR-CNS, MS MOSAIC, elevateMS, myMS, k podpoře klinického managementu např. MS Clinical Resources, MS ENERGISE, Cambridge Cognition ad., k poskytování informací pacientům mj. SYMTRAC, MSself, myMSteam apod. Blíže se Dr. Overell zastavil u aplikace FLOODLIGHT, která měří schopnost pacienta provádět jednoduché úkoly na smartphonu. FLOODLIGHT Pinching Test umožňuje senzitivní hodnocení motorické funkce ruky.

„Můžeme změnit praxi tím, že budeme hledat a detekovat progresi nemoci klinicky smysluplnými způsoby,“ navrhl.

Zároveň konstatoval poselství, které vyplynulo z celého průběhu sympozia: skutečnost, že akumulace disability u RRS se může objevit nezávisle na relapsech a může souviset se zásadním progresivním průběhem, zpochybňuje současné fenotypické odlišování relabující a progresivní formy RS. „Progrese nemoci není totéž jako neurodegenerace. A chorobu modifikující léčba tudíž může být přínosná i u pokročilého stadia roztroušené sklerózy,“ uzavřel.