Nealkoholická steatóza jater (steatóza, non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) a nealkoholická steatohepatitida (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) jsou významné choroby provázené rizikem vzniku fibrózy jater a hepatocelulárního karcinomu (HCC). Přesto jsou podle MUDr. Pavla Taimra z Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM), Praha, v obecné klinické praxi podceňovány. Steatóza je přitom z nemocí jater vůbec nejčastější.

Izolovaná steatóza tvoří součást metabolického stresu a ten zvyšuje riziko kardiovaskulárních chorob a malignit, jak upozornil MUDr. Taimr. Přidá-li se ke steatóze nahromadění zánětlivých buněk a poškození hepatocytů, vzniká NASH. Prokázán byl v tomto procesu vliv nadváhy, potažmo obezity a metabolického syndromu (MetS). Například podle metaanalýzy (Younossi et al., 2016) dat 8,5 mil. osob z 22 zemí má 80 % pacientů s NASH nadváhu nebo obezitu, 72 % dyslipidemii a 44 % diabetes mellitus 2. typu (DM2).

Jediným histologickým parametrem, který u pacientů s NASH nezávisle předpovídá riziko závažné choroby jater, transplantace jater a úmrtí na chorobu jater, je podle MUDr. Taimra stupeň jaterní fibrózy.

 

Diagnostika steatózy a NASH

Základní otázku, pokračoval MUDr. Taimr, představuje a) záchyt steatózy a b) diferenciace mezi steatózou a NASH. Potvrdil, že nejjednodušší a nejdostupnější metodou screeningu NAFLD (NASH) v 1. linii stále zůstává ultrazvuk, metoda, která je navíc i flexibilní, neinvazivní a levná. Jak potvrdila metaanalýza 49 studií (n = 4720), při detekování steatózy je spolehlivá a přesná.

Nejpřesnější metody ke zhodnocení množství tuku v játrech podle jeho slov představují 1H-MRS a MRI-PDFF.

Detekce steatózy elastografií (FibroScan) využívající implementovaný parametr CAP (controlled attenuation parameter) byla předmětem publikované metaanalýzy 19 studií (n = 2735 pacientů). Ta prokázala, že CAP je slibná metoda rychlé a standardizované kvantifikace steatózy jater. MUDr. Taimr dodal, že je však zapotřebí větší validace a problém představuje také chybějící konsenzus hranic steatózy. Diagnostickou performanci CAP podle jeho slov ke všemu ovlivňuje etiologie nemoci, BMI a přítomnost diabetu, nejsou definována kritéria kvality a není k dispozici porovnání se sonografií. Přesnější než CAP při detekci všech stupňů steatózy je navíc MRI-PDFF.

V současnosti není nejmenších pochyb o endokrinním působení žlučových kyselin, které jsou významně zapojeny v intermediárním metabolismu i v patogenezi obezity, diabetu či jiných metabolických a hormonálních onemocnění. Metabolismus žlučových kyselin tak představuje velmi slibný terapeutický cíl, který je již nyní využíván i v léčbě těchto nemocí." 

 

Box image

prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., MBA 

Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1.LF UK a VFN v Praze

Tranzientní elastografii (TE) limituje obezita pacienta, pro niž nelze provést 15–20 % vyšetření, a také případná nezkušenost vyšetřujícího.

Pokud se týká různých skóre biomarkerů, MUDr. Taimr je označil za „v klinické praxi nepříliš populární a praktická“, neboť v porovnání s výsledky současných rutinních metod (klinických, laboratorních, zobrazovacích) nepřinášejí žádné zásadní informace.

Při diferenciální diagnostice NASH zůstává standardní metodou biopsie jater, protože stále neexistuje validovaná neinvazivní metoda.

 

 

Diagnostika fibrózy jater

Fibróza a cirhóza jater se vyvíjejí dlouhodobě, přesto jsou zachyceny většinou pozdě, jak upozornil MUDr. Taimr. Konstatoval také, že neexistuje strategie záchytu časných stadií.

Krevní biomarkery fibrózy jater (např. NFS, FIB-4, Fibrotest) předpovídají celkovou, jaterní a KV mortalitu. NAFLD Fibrosis Score (NFS) zmínil jako možnou metodu 1. linie pro vyloučení pokročilých fibróz (F3–F4) – má významnou roli při jejich odlišování od nepokročilé fibrózy, k odlišení mírnější fibrózy je ale už vhodné méně. Nutné jsou podle názoru MUDr. Taimra populační validace.

Validní metodu, jíž lze vyloučit těžší fibrózu jater, představuje TE, což potvrdila řada metaanalýz (mj. Stebbing 2010 – 22 studií, Friedrich-Rust 2008 – 50 studií, Tsochatzis 2011 – 40 studií). Velmi přesná je TE při diagnostikování jaterní cirhózy – jak doložila metaanalýza (Kwok et al., Aliment Pharmacol Ter 2014) šesti studií, kterých se účastnilo dohromady 639 pacientů, má u této diagnózy 92% senzitivitu i specificitu.

Nejpřesnější při diagnostice pokročilé fibrózy je podle další publikované metaanalýzy (Xiao, Hepatology 2017) zřejmě magnetická rezonanční elastografie (MRE).

 

Bez léčby asociovaných nemocí to nejde

Terapie steatózy či NASH by měla obnášet multidisciplinární přístup, jak zdůraznil MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., z FN Hradec Králové, tzn. zahrnovat i léčbu asociovaných onemocnění, jimiž bývají DM, arteriální hypertenze, dyslipidemie. Retrospektivní data například uvádějí 7% snížení rizika HCC u nemocných s DM léčených metforminem (mj. Chen et al., Gut 2013).

Léčebné možnosti zatím zůstávají omezené – hlavní je motivace a edukace nemocného. MUDr. Fejfar upřesnil, že léčba NAFLD/NASH by tedy měla obnášet také:

*úpravu životního stylu:

-stravovací opatření – ovlivňuje inzulinovou rezistenci, ideální je středomořská dieta

-pohyb – v práci, která studovala 813 nemocných s NASH (Kistier et al., Am J Gastroenterol 2011), pohybová aktivita zdvojnásobila čas do fibrózy jater a podle další práce (St. George A., Hepatology 2009), která sledovala 141 nemocných, snížila jaterní testy, ferritin, glykemii i HOMA, a to nezávisle na poklesu hmotnosti

-redukci hmotnosti – snížila minimálně o 5 % KV riziko a steatózu, minimálně o 7 % nekroinflamatorní změny a minimálně o 10 % fibrózu

-kvalitní spánek (příznivě ovlivňuje např. zánět)

*farmakoterapii (viz níže)

*popř. bariatrickou chirurgii/endoskopii – nejefektivnější terapie obezity a udržení snížené hmotnosti, zlepšení komorbidit vázaných na obezitu, např. snížení KV mortality, signifikantní zlepšení NAFLD (NASH s otazníkem)

*léčbu asociovaných onemocnění (perorální antidiabetika – metformin, liraglutid; hypolipidemika – statiny; antihypertenziva – blokátory AT1, inhibitory ACE, alfablokátory).

Prospěšné je podle MUDr. Fejfara i pití kávy, a to pro její antioxidační a protizánětlivý účinek – minimálně tři šálky denně snižují riziko cirhózy (Corrao G., Ann Epidemiol 2001) i komplikací a HCC (metaanalýza, Bravi et al., Eur J Cancer Prev 2016) a úmrtnost (Loftfield E., Am J Epidemiol 2015).

 

O studii PIVENS

*randomizovaná studie

*247 pacientů s NASH bez diabetu

*3 ramena: pioglitazon vs. vitamin E vs. placebo

*prokázala, že při podávání vitaminu E nebo pioglitazonu lze očekávat:

-zlepšení histologického nálezu (při podávání vitaminu E 43 % vs. při podávání pioglitazonu 34 % vs. 19 % na placebu)

-signifikantní pokles ALT a AST

-signifikantní zlepšení jaterní steatózy (p = 0,005 pro vitamin E, p < 0,001 pro pioglitazon), lobulárního zánětu a fibrózy

*ve skupině s pioglitazonem byl pozorován jako nežádoucí účinek vzestup hmotnosti

Kdy podávat léky a jaké

Farmakoterapii by podle EASL a AASLD měli užívat nemocní s histologicky prokázanou diagnózou NASH, při signifikantní fibróze (minimálně F2) a při vysokém riziku progrese, tzn. s DM, MetS či trvalou elevací hodnot jaterních testů.

Možnosti farmakoterapie zahrnují metformin (s otazníkem), antioxidanty (vitamin E), agonisty PPAR (pioglitazon, elafibranor), deriváty žlučových kyselin (UDCA/OCA), analoga glukagon-like peptidu 1 (liraglutid), antagonisty TNF-alfa (emricasan, pentoxyfillin).

Např. randomizovaná studie PIVENS publikovaná v NEJM 2010, jak informoval dále MUDr. Fejfar, prokázala, že při NASH bez souběžné přítomnosti diabetu má přínos užívání vitaminu E, nebo pioglitazonu (porovnávány s placebem, viz O studii PIVENS). Mezi diskutovaná rizika pioglitazonu nicméně patří osteoporóza (Lecka-Czernik B., Curr Osteoporos Rep 2010) a možný vzestup rizika karcinomu močového měchýře (Piccinni C. et al., Diabetes Care 2011; Tuccori M. et al., BMJ 2016).

Podávání ursodeoxycholové kyseliny (ursodeoxycholic acid, UDCA) vede ke zlepšení biochemických parametrů. UDCA stimuluje hepatocelulární a cholangiocelulární sekreci a působí antiapoptoticky, protizánětlivě, antifibroticky a imunomodulačně. Bylo prokázáno (Ratziu V. et al., J Hepatol 2011; Laurin J. et al., Hepatology 1996), že u pacientů s NASH signifikantně snižuje hodnoty ALT, ALP a GGT a histologický stupeň steatózy.

Přínos užívání kyseliny obeticholové (OCA) při poškození jater u NASH prokázala multicentrická randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze IIb FLINT (Lancet 2015).

Liraglutid podávaný u pacientů s NASH a DM v multicentrické randomizované (1 : 1), dvojitě zaslepené studii fáze II LEAN (n = 52; Armstrong M. J., Lancet 2016) dokázal oproti placebu docílit větší regrese NASH (39 % vs. 9 %) a zpomalit progresi fibrózy (9 % vs. 36 %).

 

Metabolické účinky žlučových kyselin

„V současnosti není nejmenších pochyb o endokrinním působení žlučových kyselin, které jsou významně zapojeny v intermediárním metabolismu i v patogenezi obezity, diabetu či jiných metabolických a hormonálních onemocnění,“ navázal prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., ze IV. interní kliniky a Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze. „Metabolismus žlučových kyselin tak představuje velmi slibný terapeutický cíl, který je již nyní využíván i v léčbě těchto nemocí.“

Indikace k podávání UDCA podle SPC zahrnují disoluce cholesterolových žlučových kamenů, primární biliární cholangitis, primární sklerozující cholangitis, hepatitidy různé etiologie s cholestatickým syndromem, reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu a poruchy jaterních funkcí u dětí s cystickou fibrózou. Benefit UDCA ale prokazuje i při intrahepatální cholestáze těhotných a dalších cholestatických syndromech, polékových cholestázách, NAFLD/NASH, chronické hepatitidě B a C, jeví i chemopreventivní účinky (HCC, kolorektální karcinom), nadějné výsledky má při hemoragickém poškození při iktu, Alzheimerově nebo Parkinsonově nemoci a poškození myokardu ischemií či Huntingtonově nemoci.

Prof. Vítek se zmínil o polemice na téma podávání UDCA při NAFLD/NASH, jež proběhla na stránkách časopisu Elsevier. Dodal, že na přínosnou roli UDCA nicméně upozornila i práce pojednávající o přídatném efektu UDCA a omega-3 polynenasycených mastných kyselin u myší s NASH indukovanou dietou.

Řada recentních prací, jak zdůraznil prof. Vítek, potvrzuje možný přínos UDCA u DM a ateroskleróze – UDCA podle nich zlepšuje inzulinovou senzitivitu (Takuma T. et al., Elsevier), u potkanů MetS indukovaný fruktózou (Amr A. A. M. et Shimaa M. E., PLoS ONE), u myší snižuje adipozitu související s věkem a zánět (BMB Reports), u diabetické aterosklerózy uplatňuje antiaterogenní efekt inhibicí signalizace RAGE (PLoS ONE) a byly zjištěny účinky UDCA na tloušťku intima media karotid, hodnoty apolipoproteinů A1 a B a poměr apolipoproteinů B/A1 u nealkoholické steatohepatitidy (Eur J Gastroenterol Hepatol 2015).

Protektivní efekt UDCA byl prokázán i u chronické hepatopatie, konkrétně při elevaci jaterních enzymů (Poda, Dig Dis Sci 1989; Guslandi, J Int Med Res 1990).

V závěru prof. Vítek upozornil, že v rozporu s obecně přijímaným názorem, že jaterní nemoci nebývají asociovány s KVO, existují recentní data prokazující zvýšené riziko KVO u osob s elevací aminotransferáz i GGT (Ioannou, Hepatology 2006). „Prevalence elevace jaterních testů v běžné populaci přitom dosahuje 10–20 %,“ zdůraznil prof. Vítek s odkazem na publikovaná data (Am J Gastroenterol 2006, Hepatology 2008).