Jak co nejlépe diagnostikovat svalové onemocnění? Jak spolehlivě prokázat Pompeho nemoc? A kdy u svalového onemocnění indikovat biopsii? Na tyto otázky hledalo odpověď sympozium podpořené společností Sanofi.

 Kvantifikace tukové přestavby svalů nejlépe pomocí QMRI

Úvodní přednáška patřila tématu kvantifikace tukové přestavby svalů pomocí magnetické rezonance (MRI). MUDr. Tomáš Horák z Neurologické kliniky LF MU a FN Brno nejprve vyzdvihl MRI svalů jako „neinvazivní metodu, která má schopnost vizualizace a kvantifikace hlavních znaků muskulárních onemocnění“, mezi nimiž jmenoval hypertrofii a atrofii, edém a tukovou náhradu svalové tkáně. Připomněl také, že kvantifikace tukové tkáně magnetickou rezonancí se používá i v jiných případech, např. u steatózy jater, pankreatické a renální lipomatózy, při měření množství tělesného tuku či obsahu tuku v kostní dřeni.

Svalová dystrofie patří mezi vzácná onemocnění a její příčiny mohou být různé. Histologický výsledek však mají svalové dystrofie společný – fibróza, edém, tuková náhrada svalů. Jako nejznámější příklad této skupiny chorob MUDr. Horák zmínil Duchennovu chorobu, nemoc, která zatím není kurativní, byť klinický výzkum testuje řadu potenciálních terapií. Klinická měření svalové slabosti podle MUDr. Horáka nejsou spolehlivá, ať už z důvodu motivace pacienta nebo nízké citlivosti k drobným změnám, z čehož vzniká potřeba vytvořit spolehlivý a dostatečně citlivý parametr pro měření progrese onemocnění. „Klinické studie dokládají, že progrese onemocnění nemusí vždy lineárně korelovat s progresí v klinickém vyšetření,“ konstatoval MUDr. Horák. Pacienti tak jsou léčeni příliš pozdě. Jejich nábor je navíc náročný, protože se jedná o vzácná onemocnění, a klinické hodnocení je velmi závislé na spolupráci, která někdy bývá problematická (zejména u dětí).

Formy Pompeho nemoci


Infantilní

*nulová aktivita GAA

*pacienti dětského věku, novorozenci, kojenci

*svalová slabost a hypotonie (potíže s příjmem potravy, slabý křik, tachypnoe, orthopnoe, recidivující infekce dýchacích cest)

*orgánové komplikace, zejména kardiomegalie

*hladina CK zvýšená až 10násobně

 

Pozdní

*snížená (zbytková, reziduální) aktivita GAA

*opoždění motorického vývoje

*svalová slabost spíše proximálního charakteru (potíže s chůzí, zvedáním ze dřepu, odstáté lopatky, obtížné vstávání z lehu, skolióza, respirační insuficience)

*bez organomegalie a postižení myokardu

*hladina kreatinkinázy (CK) v normě nebo jen mírně zvýšená

Ideální test progrese onemocnění by měl být nezávislý na spolupráci a motivaci pacienta, dostatečně citlivý k účinnosti léčby a dobře reprodukovatelný, a to i v malé skupině heterogenních pacientů a mezi jednotlivými pracovišti, jak uvedl MUDr. Horák. Vysvětlil, že kvalitativní nebo semikvantitativní hodnocení je nedostatečné – na MRI obrazech jsou celkový obrys, tvar i struktura svalové skupiny často zachovány i přes rozsáhlé změny obsahu tukové tkáně.

Pro kvantifikaci tuku existují různé přístupy – T1 vážené obrazy, metody založené na chemickém posunu v molekulách vody a tuku, spektroskopie, proton density fat fraction (PDFF) –, které mají své výhody a nevýhody, jež je při výběru vhodné modality nutné zvážit. Za nejspolehlivější metodu kvantifikace tukové přestavby svalů MUDr. Horák označil kvantitativní MRI (QMRI). QMRI zjišťuje procentuální zastoupení tuku v dané oblasti, a jak MUDr. Horák ujistil, „je velmi přesná, má výbornou reprodukovatelnost a je citlivějším ukazatelem tukové náhrady svalů než klinické vyšetření“. Ze všech těchto důvodů je proto vhodná pro hodnocení progrese neuromuskulárního (NM) onemocnění.

QMRI má význam i pro výzkum nové léčby. Jak upozornil MUDr. Horák, její používání vede k snížení počtu pacientů nutného pro hodnocení efektivity nové léčby, jako marker je spolehlivá a vyšetřovatelem neovlivnitelná a při jejím použití odpadá nutnost provedení invazivního vyšetření – biopsie.

Screening má najít nediagnostikované pacienty s Pompeho nemocí

Svalová slabost provází i pacienty s Pompeho nemocí (PN), vzácným metabolickým onemocněním s autozomálně recesivní dědičností, které může být zaměňováno za jiné diagnózy, jak zaznělo později v panelové diskusi. Z důvodu velké poddiagnostikovanosti této choroby v ČR proběhne v letech 2018–2020 celonárodní screening PN u pacientů s nespecifikovanou svalovou slabostí, hyperCKemií a respirační insuficiencí. Realizovat ho budou neuromuskulární centra v pražské FN Motol a ve FN Brno, a co bude obnášet, přiblížila MUDr. Lívie Mensová z Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha.

U PN je známa kauzální mutace, která se nachází v genu GAA 17q25,3 a působí deficit kyselé alfa-glukosidázy (GAA), v jehož důsledku se v buňkách hromadí glykogen. Ve starších publikacích byly rozlišovány tři formy PN – infantilní, juvenilní a adultní, od toho se však upouští a dnes jsou rozlišovány formy dvě – infantilní (časná) a pozdní (viz Formy Pompeho nemoci). Incidence PN je podle statistik přiblížených MUDr. Mensovou 1 : 40 000, v případě infantilní formy 1 : 138 000, v případě pozdní formy 1 : 57 000. V ČR tak žije odhadem 74–250 osob s PN, aktuálně je ale tato choroba diagnostikována jen u 21 pacientů. Od roku 2006 je přitom registrována enzymová substituční terapie, která umožňuje u pacientů s PN měnit průběh onemocnění. V České republice se však dnes léčí pouze 17 nemocných s touto diagnózou.

Zásadní problém pro diagnostiku PN podle MUDr. Mensové vyplývá ze skutečnosti, že se jedná o vzácné onemocnění. Stěžejní tak je především o tomto onemocnění vědět. Dnes existuje screeningový test využívající metodu suché kapky krve (dried blood spot, DBS) a při jeho pozitivitě se provádí konfirmace vyšetřením aktivity GAA v leukocytech nebo molekulárně genetickým vyšetřením. A právě toto testování je předmětem chystaného vědeckého projektu (viz Celonárodní screening pozdní formy Pompeho nemoci).

Moderní diagnostické metody vytlačily biopsii

Má tedy dnes v diagnostice svalového onemocnění ještě nějaký význam biopsie? Na tuto i další nabízející se otázky v poslední části sympozia hledal odpověď panel odborníků, v němž zasedli MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA, primář Neurologické kliniky LF MU a FN Brno, MUDr. Radim Mazanec, Ph.D., z Neuromuskulární poradny Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha, doc. MUDr. Peter Špalek, Ph.D., vedoucí Centra pre neuromuskulárne ochorenia UN Bratislava, a prof. MUDr. Egon Kurča, Ph.D., z Neurologické kliniky JLF a UN Martin. Panel konstatoval, že role biopsie v diagnostice svalového postižení se obecně výrazně změnila, zejména díky molekulární genetice, která se při podezření na svalovou dystrofii preferuje. Významná úloha biopsii zůstala v oblasti získaných myopatií, zejména zánětlivých, kde je stále zlatým standardem. U nejasných myopatií by se měl ještě před případnou biopsií provést test suché krevní kapky kvůli potvrzení nebo vyloučení Pompeho nemoci. „Svalová biopsie určitě není indikována u myotonické dystrofie 1. a 2. typu, u facioskapulohumerální svalové dystrofie, u dětí s Duchennovou svalovou dystrofií,“ jmenoval MUDr. Voháňka. Zdůraznil, že svalová biopsie by dnes měla být prováděna až po MRI, jež určí, který sval pro biopsii použít.

V podstatě zbytečná je biopsie podle názoru panelistů i v diagnostice PN. „V diagnostice Pompeho nemoci by rozhodně neměla mít rozhodující roli,“ zdůraznil MUDr. Voháňka s tím, že „při použití molekulárně genetického vyšetření se lze biopsii zcela vyhnout“. Pro odlišení PN od pletencových forem svalových dystrofií je podle panelistů zásadní test suché krevní kapky, jenž PN s vysokou pravděpodobností potvrdí nebo vyvrátí, zatímco klinické vyšetření je v tomto případě vysoce nespolehlivé.

Celonárodní screening pozdní

formy Pompeho nemoci


Důvodem projektu je poddiagnostikovanost Pompeho nemoci.

Neuromuskulární centra ve FN Motol, Praha, a FN Brno žádají o spolupráci a písemně osloví:

*přednosty a primáře klinik a oddělení vnitřního lékařství a pneumologie

*ambulantní specialisty v oborech neurologie a dětská neurologie, revmatologie a rehabilitace

Projekt bude obnášet:

*bezplatné vyšetření vybraných pacientů metodou suché krevní kapky

*v případě pozitivity testu:

-konfirmaci molekulárně genetickým vyšetřením

-konzultaci a sledování v neuromuskulárním centru

-doporučení na Ústav dědičných metabolických poruch 1. LF UK a VFN v Praze ke zvážení zahájení léčby

Testovány budou všechny věkové kategorie obou pohlaví

Kritéria pro zařazení:

*myopatie nejasné etiologie (prospektivně i retrospektivně)

*asymptomatická hyperCKemie (1,5–10násobek horního limitu normy)

*restriktivní porucha ventilace zapříčiněná především oslabením bránice (citlivý marker = alespoň 10% snížení FVC při porovnání hodnot vleže a vsedě)

Vylučovací kritéria:

*potvrzená (geneticky)/známá jiná diagnóza neuromuskulárního onemocnění

*předchozí testování na Pompeho nemoc s negativním výsledkem

Průběh bude následující:

*oslovená pracoviště si mohou objednat testy (na e-mailové adrese nm.fnmotol@gmail.com, resp.

nm.fnbrno@gmail.com, počet testů na jednoho lékaře není omezen, testovací set obsahuje

informovaný souhlas vyhovující podmínkám GDPR, odběrovou kartičku, průvodku, klinický

formulář a obálku se známkou) → na osloveném pracovišti retrospektivní i prospektivní vyhledání

pacientů, kteří splňují daná vstupní kritéria → odběr krve pacienta a odeslání vzorku do NM centra

→ vyšetření vzorku v laboratoři → výsledek přijde do NM centra, které ho pošle odesílajícímu

lékaři

Co se bude dít se vzorkem:

*registrace do laboratorního systému

*zakódování informací o pacientovi

*odeslání do laboratoře ARCHIMED Life Science GmbH

Výsledek za 10–14 dní od odeslání. Další postup:

*negativní výsledek bude zaslán poštou odesílajícímu lékaři

*pozitivní nebo hraniční výsledek:

-laboratoř buď vyzve k odebrání další suché kapky krve, nebo přistoupí ke stanovení mutace v daném vzorku

-oslovení odesílajícího lékaře, pacientovi nabídnut termín konzultace v neuromuskulárním centru

-výsledek z laboratoře zaslán e-mailem/poštou

V této souvislosti opět zaznělo zdůraznění výrazné poddiagnostikovanosti PN. „Tito lidé bohužel často ani nejsou diagnostikováni jako pacienti se svalovým onemocněním. Zapadnou v šedi klasifikované jako všeobecná slabost, neprospívání a podobně,“ upozornil prof. Kurča. Mezi mylné diagnózy u pacientů s PN podle panelistů nejčastěji patří již zmíněné pletencové formy svalových dystrofií, které nemají typický fenotyp, setkali se ale i s dalšími záměnami, např. za facioskapulohumerální svalovou dystrofii či myotonickou dystrofii (pacientka s příznaky myotonické dystrofie, dokonce přítomen i glaukom, až test suché krevní kapky prokázal PN). Doc. Špalek upozornil i na případ pacientky, která měla svalové potíže 10 let, ale byly u ní zjištěny jen zvýšené jaterní testy a stav byl vyhodnocen jako hepatopatie nejasné etiologie. „Nikoho nenapadlo udělat kreatinkinázu,“ vyprávěl doc. Špalek. „Udělali biopsii jater s normálním nálezem. Až tuto paní náhodou uviděla neuroložka z Komárna a poslala ji k nám do centra. A byla to Pompeho nemoc.“

Při jakém klinickém obrazu pacienta by tedy lékaři měli myslet na PN, respektive jaký pacient je ideálním kandidátem na test suchou krevní kapkou? Podle panelistů je spektrum široké. Na prvním místě se jedná o lidi s myopatií nejasné etiologie, za druhé o jedince s asymptomatickou hyperCKemií a dále o osoby s jakoukoli svalovou slabostí, nevysvětlitelnou dušností, skeletálními abnormitami, ale i s poruchami spánku.