Během 10 let, které uplynuly od zveřejnění výsledků studie PLATO, se prohloubilo poznání mechanismů řídících činnost krevních destiček a přibylo klinických poznatků o výsledcích intenzivní protidestičkové léčby v různých populacích pacientů.

„Individualizace léčby je klíčem k tomu, jak u daného pacienta maximalizovat účinek duální protidestičkové terapie a zároveň minimalizovat riziko krvácení. Proto musíme lépe porozumět tomu, jak pro každého z našich nemocných vybírat ten správný režim,“ uvedl v úvodu sympozia pořádaného 1. září v rámci kongresu ESC společností AstraZeneca jeho předsedající prof. Lars Wallentin, PhD., z Uppsala Clinical Research Center, Švédsko.

Hledání protidestičkových strategií

Prof. Robert F. Storey z University of Sheffield, Velká Británie, připomněl, že na procesu aktivace a agregace destiček se podílí více na sobě nezávislých signálních drah, které představují cíle pro farmakologickou intervenci.

Protože kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibitory P2Y12působí různými mechanismy, jejich kombinace má vyšší účinnost ve srovnání se samotnou ASA a duální antiagregační léčba je standardní terapií pro snížení rizika trombózy po akutním koronárním syndromu (AKS). Perorální inhibitory P2Y12zahrnují thienopyridiny (tiklopidin, klopidogrel, prasugrel), které jsou proléčivy, dále tikagrelor, reverzibilní P2Y12inhibitor, který působí přímo na receptor pro adenosindifosfát (ADP), a kangrelor, intravenózní reverzibilní inhibitor P2Y12, který umožňuje rychlou inhibici receptoru.

Klopidogrel se vyznačuje velkou intraindividuální variabilitou v léčebné odpovědi v důsledku své suboptimální farmakokinetiky a biotransformace prostřednictvím cytochromu P450, která zvyšuje potenciál pro jeho možné interakce s dalšími léky. Ve srovnání s ním mají moderní inhibitory P2Y12prasugrel a tikagrelor vyšší účinnost na snížení kardiovaskulárního rizika po AKS.

Prof. Storey dále uvedl, že současné přidání některého z moderních antikoagulancií – inhibitoru faktoru Xa nebo trombinu – k duální protidestičkové léčbě nabízí další zvýšení antitrombotického působení. Nicméně tato triple terapie (duální protidestičková léčba plus antikoagulant) je spojena s vysokým rizikem krvácení. PacientůmpodstupujícímPCI, kteří již předtím užívali antikoagulaci, je možné pro snížení ischemického rizika přidat ASA plus klopidogrel – doba, kterou stráví na triple terapii, by však v zájmu jejich bezpečnosti měla být co nejkratší. Použití prasugrelu nebo tikagreloru v triple terapii je spojeno s vyšším rizikem krvácení, proto se u těchto pacientů nedoporučuje vůbec. 

Pokud to jde, není nutné přestávat po 12 měsících

Prof. Christopher P. Cannon z Brigham and Women’s Hospital v Bostonu, USA, navázal tím, že již zmíněnou vyšší účinnost duální protidestičkové léčby s prasugrelem, resp. tikagrelorem oproti klopidogrelu u pacientů s AKS prokázaly studie TRITON-TIMI 38, resp. už zmíněná PLATO. Populace zařazených pacientů se však lišily. Ve studii TRITON-TIMI 38 byl prasugrel s ASA podáván osobám se středním až vysokým rizikem AKS indikovaným k PCI, kteří nebyli dosud předléčeni thienopyridiny. Ve studii PLATO byl tikagrelor s ASA podáván pacientům s AKS bez ohledu na to, zda již v minulosti užívali klopidogrel, nebo ne, a také nezávisle na tom, zda u nich byla, nebo nebyla plánována PCI.

Z této rozdílnosti a dosažených výsledků pramení i odlišnosti v platných doporučeních ESC pro použití prasugrelu, resp. tikagreloru v duální antiagregaci pacientů po AKS.

Tikagrelor s ASA se doporučuje užít u pacientů s AKS bez ohledu na počáteční léčebnou strategii, zatímco prasugrel s ASA se doporučuje pacientůms AKS podstupujícímPCI, kteří nebyli dosud léčeni inhibitory P2Y12. K zahájení duální protidestičkové léčby by přitom vždy mělo dojít co nejrychleji po AKS.

Studie z poslední doby se zaměřily na potřebnou délku podávání duální protidestičkové terapie po AKS. Potvrdil se klinický prospěch z dlouhodobého podávání v podobě snížení rizika KV příhod asociovaných jak s trombózou stentu, tak s trombózou v jiném místě krevního řečiště. Také toto zjištění našlo svůj odraz v platných guidelines ESC, podle nichž by pacientům s vysokým ischemickým rizikem, kteří tolerují duální protidestičkovou terapii bez krvácivých komplikací, měla být léčba podávána i po uplynutí standardně doporučovaných 12 měsíců. 

Duální antiagregace v reálném světě

Prof. Stephan K. James, PhD., z Uppsala University Hospital, Švédsko, závěrem zrekapituloval, že ischemické riziko je nejvyšší bezprostředně po AKS, proto je duální antiagregační léčba doporučována v akutní fázi všem pacientům. U mnoha nemocných však zůstává ischemické riziko vysoké i nadále, a to kvůli onemocnění více tepen, přítomnosti KV rizikových faktorů, komorbiditám a faktorům souvisejícím s léčbou, včetně typu použitého stentu. Některé z těchto faktorů zároveň zvyšují i riziko krvácení, proto je třeba pečlivě vyvažovat a podle toho volit i správnou léčbu.

Aktuálně platná doporučení ESC preferují užití modernějších a účinnějších inhibitorů P2Y12. Riziko krvácení může být redukováno užitím ASA v nižších dávkách (75–100 mg) a správným výběrem inhibitoru P2Y12u pacientů s vysokým rizikem krvácení. Prasugrel a tikagrelor jsou kontraindikovány u nemocných s intrakraniálním krvácením v anamnéze nebo s aktuálně probíhajícím krvácením, protože ve srovnání s klopidogrelem riziko krvácení zvyšují. Prasugrel by měl být užíván s opatrností u pacientů starších 75 let nebo s tělesnou hmotností < 60 kg.

O tom, jak se duální protidestičková léčba uplatňuje v reálu, vypovídají mezinárodní registry – a jak uvedl prof. James, z jejich údajů vyplývá, že mezi doporučenými postupy a klinickou praxí stále panují velké rozdíly. Mezinárodní kohortová studie EPICOR probíhající v letech 2010–2011 zahrnula data od 10 568 pacientů po AKS z Evropy a Latinské Ameriky. Méně než polovina (44,8 %) byla lékařsky sledována již před hospitalizací, z toho 20 % už užívalo protidestičkovou léčbu. V průběhu hospitalizace pro AKS bylo duální protidestičkovou terapií léčeno 75,2 % nemocných a při propuštění z nemocnice mělo duální antiagregaci předepsánu 81,3 % pacientů.

Naopak v rakouské studii probíhající v letech 2009–2014 bylo zjištěno, že jen méně než polovina (45,2 %) hospitalizovaných dostala duální antiagregaci v průběhu prvních 30 dnů po AKS (z toho 56,8 % s klopidogrelem, 20,4 % s prasugrelem a 22,9 % s tikagrelorem).

Pokud jde o délku léčby, v již zmíněné studii EPICOR setrvávalo 57 % pacientů po AKS na duální protidestičkové léčbě i na konci dvouletého sledování. Ve studii EYESHOT Post-MI provedené v Itálii v roce 2017 (zahrnula 1028 po infarktu myokardu) pokračovalo v užívání duální protidestičkové terapie druhým rokem 40 % a třetím rokem 24 % pacientů.Jak zdůraznil prof. James, doba od posledního infarktu myokardu a PCI s více stenty se ve studii ukázaly být nezávislými prediktory setrvání na duální protidestičkové léčbě.