Terapie přidružených komorbidit u pacientů s demencí, hlavně s Alzheimerovou nemocí (AN), se dostává v posledních letech výrazně do popředí, primárně kvůli mnohočetným rizikovým faktorům přispívajícím k AN1a také kvůli absenci kognici stabilizujících léčiv. Jedním z velkých rizik je arteriální hypertenze, jejíž eradikace by vedla až k 2% redukci všech případů demence (za 60 % případů demence je zodpovědná AN).2Antihypertenziva v terapii AN mohou sehrát opravdu důležitou roli, jak dokazují i příznivé výsledky studie SPRINT-MIND.3Přidanou hodnotou antihypertenzní terapie navíc může být také zvýšení regionální perfuze, zejména v hipokampu. Tento efekt je zřejmě vlastní víceru antihypertenziv, autor článku se zaměří primárně na blokátory kalciového kanálu (BKK). BKKtvoří etablovanou součástléčby hypertenze, přičemž jejich efekt je mediován hlavně přes systémovou vazodilataci. Spolu s inhibitory ACE (ACEi), blokátory AT1, diuretiky a betablokátory patří k tzv. základním antihypertenzivům (doporučení České společnosti pro hypertenzi).

Průtok hipokampem se zvýšil o pětinu

Holandská výzkumná skupina nedávno publikovala výsledky dvojitě zaslepené randomizované studie s nilvadipinem, dihydropiridinovým kalciovým blokátorem.4Jednalo se o rozšíření neúspěšné studie NILVAD (ukončené v prosinci 2016), která zkoumala přímý efekt nilvadipinu na kognitivní funkce u lehké a středně těžké AN, a to na souboru více než 500 pacientů.5Cílem současné studie bylo prokázat, jestli nilvadipin mění regionální průtok mozkovými strukturami, zejména hipokampem a zadní cingulární kůrou, bez škodlivé alterace celkové perfuze. Autoři zdůraznili, že změny mozkového průtoku korelují s progresí kognitivního poškození; problémem zůstává zjistit, jestli jde o manifestaci vaskulární patologie přispívající k AN, nebo o následek degenerace.6Jako předstupeň této intervence musela být provedena studie intaktnosti cerebrální autoregulace průtoku, protože velká část akademické obce uvažovala o její dysfunkci u pacientů s AN. De Heus a kol. v návaznosti na to prokázali, že i při klinické AN je tato autoregulace zachována, a tím pádem by antihypertenziva neměla vést k cerebrální hypoperfuzi.7

V současné studii pod vedením Jurgena Claassena bylo analyzováno šestiměsíční působení nilvadipinu u 44 pacientů (22 nilvadipin, 22 placebo) reprezentativních pro studii NILVAD. Do finální analýzy se však dostalo jenom 18 pacientů z intervenčního ramene a 14 pacientů z placebového ramene, a to pro chybějící měření pomocí MRI. Autoři si totiž vybrali monitorování průtoku metodou arteriálního spin labellingu současně validovanou prostřednictvím transkraniálního dopplerovského ultrazvuku.4Není úplně jasné, proč byla tato metoda upřednostněna před kupř. funkční MRI. Nicméně antihypertenzní funkci nilvadipin splnil (snížení systolického tlaku o 11,5 mm Hg oproti placebu) a jeho bezpečnost se odrazila v prakticky nulovém efektu na mozkový objem nebo léze v bílé hmotě. Nejdůležitejším nálezem ale bylo 20% bilaterální zvýšení průtoku hipokampem (o 20 ml/100 g vpravo, 24 ml/100 g vlevo). Globální, prekuneální, okcipitální ani zadní cingulární průtoky nebyly signifikantně změněny.4

Hipokampální cévní zásobení je závislé na posteriorní cerebrální arterii a obecně náchylnější k hypoperfuzi8, přičemž postupnost mikrovaskulárního poškození u AN znásobená hypertenzní remodelací cév a endotelu může signifikantně snížit perfuzi hipokampem.4Autoři také zdůraznili, že pro vyšší citlivost posteriorní cirkulace vůči hypertenzi může docházet k paradoxnímu snížení perfuze i při relativní hypertenzi.4Tím pádem by nilvadipin selektivně zvyšoval posteriorní perfuzi při intaktním globálním průtoku. Nilvadipin by mohl také snížit cerebrální amyloidovou angiopatii nebo navrátit fyziologickou vazoaktivitu, ovšem toto vysvětlení je v současnosti čistě hypotetické.

Namístě je další výzkum, včetně porovnání vícera antihypertenziv

I přes proklamovanou reprezentativnost je namístě otázka, do jaké míry jsou výsledky získané na souboru 32 pacientů extrapolovatelné do celkové populace s AN. Navíc samotné zvýšení perfuze hipokampem se vůbec nemusí odrazit v klinických nebo screeningových testech (např. MMSE). Šestiměsíční follow-up je také příliš krátký na jakékoli závěry o efektu nilvadipinu na amyloid beta nebo tau patologii. Autoři také přiznávají, že neměli přístup k biomarkerům těchto dvou základních procesů AN4, proto se dá zpochybnit i „čistota“ patologické zátěže u pacientů. Asi nejdůležitejší limitaci představuje fakt, že subanalýza neúspěšné studie NILVAD může jen těžko přinést výrazné zlepšení v kognitivních testech, proto je případná prolongace studie do velké míry explorativní. Na druhou stranu, pokud by se autorům povedlo v dalších časových bodech prokázat mediaci kognitivního benefitu přes zvýšení hipokampálního průtoku, byla by namístě nová randomizovaná studie provedená u pacientů s nižším stadiem AN (snad i MCI). Pro design takové studie by bylo výhodné, kdyby porovnala efekt vícera antihypertenziv, protože zvýšení hipokampálního průtoku není specifikem nilvadipinu.4


Literatura:

  1. 1. Winblad B. et al.: Defeating Alzheimer’s disease and other dementias: a priority for European science and society. Lancet Neurology 2016; 15(5): 455–532.
  2. Livingston G. et al.: Dementia prevention, intervention, and care. Lancet 2017; 390(10113): 2673–734.
  3. Group SMIftSR et al.: Effect of intensive vs standard blood pressure control on probable dementia: a randomized clinical trial. JAMA 2019; 321(6): 553–61.
  4. de Jong D. L. K. et al.: Effects of nilvadipine on cerebral blood flow in patients with Alzheimer’s disease. Hypertension 2019: HYPERTENSIONAHA11912892.
  5. Lawlor B. et al.: Nilvadipine in mild to moderate Alzheimer disease: a randomised controlled trial. PLoS Med 2018; 15(9): e1002660.
  6. de la Torre J.: The vascular hypothesis of Alzheimer’s disease: a key to preclinical prediction of dementia using neuroimaging. J Alzheimers Dis 2018; 63(1): 35–52.
  7. de Heus R. A. A. et al.: Dynamic regulation of cerebral blood flow in patients with Alzheimer's disease. Hypertension 2018; 72(1): 139–50.
  8. Schmidt-Kastner R. et al.: Selective vulnerability of the hippocampus in brain ischemia. Neuroscience 1991; 40(3): 599–636.