Brněnští vědci odhalili funkci CD20 při CLL a lymfomech

Už několik desetiletí se při léčbě leukemií a lymfomů pocházejících z B lymfocytů (označovaných někdy též jako B buňky) cílí na molekulu CD20 nacházející se na povrchu nádorových buněk. První monoklonální protilátkou (z angl. monoclonal antibody, mAb) antiCD20 se stal již v 80. letech rituximab. Roli, jakou molekula CD20 u leukemie má, ale vědci odhalili teprve nyní. Nabytá zjištění navíc mohou pomoci i při volbě léčby u konkrétního pacienta. Poznatky odborníků z CEITEC MU a Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno již byly publikovány v prestižních odborných časopisech, např. Cancer Research či Leukemia.

CD20 podporuje signalizaci BCR

Vědecký tým pod vedením doc. MUDr. Mgr. Marka Mráze, Ph.D., si při zkoumání chronické lymfocytární leukemie (CLL) všiml, že produkce CD20 stoupá ve chvíli, kdy nádorové buňky přecházejí z krve do lymfatických uzlin. Také v abstraktu publikovaném v červenci v časopise Cancer Research (DOI: 10.1158/1538-7445.AM2018-1012) Mráz et al. nejprve upozorňují, že charakteristickým znakem buněk CLL je jejich recirkulace mezi periferní krví a imunitními nikami, při níž získávají signály podporující proliferaci a přežití. „Usoudili jsme tedy, že CD20 je pro buňku potřebná především v tomto prostředí,“ okomentoval objev doc. Mráz.

Během následných dvou let experimentálního testování Mráz et al. prokázali, že CD20 hraje významnou roli v signalizaci přes B buněčný receptor (BCR). BCR je transmembránový protein, který má část extracelulární, antigen specifickou, a část intracelulární a reguluje celou řadu buněčných procesů zahrnujících proliferaci, diferenciaci, přežití, apoptózu a migraci, mj. dává B lymfocytu pokyn k množení v případě infekce. U nádorových buněk ale funguje nesprávně: dojde k aktivaci signalizace BCR nezávisle na antigenu a výsledkem je nekontrolovaná proliferace B lymfocytu.

„BCR signalizace je aktivní především v lymfatických uzlinách a má zásadní význam pro agresivitu leukemie a lymfomů,“ vysvětlil doc. Mráz. Rituximab tudíž tím, že cílí na CD20, likviduje především ty nejagresivnější buňky s aktivní signalizací BCR, což je podle slov doc. Mráze důvod jeho velké účinnosti.

Ve zmíněném abstraktu v Cancer Research Mráz et al. vysvětlují, že pro buňky CLL, které teprve nedávno opustily imunitní niky a vstoupily do periferní krve, jsou charakteristické „nízké hladiny chemokinového receptoru CXCR4 na povrchu a vysoká hladina aktivační molekuly CD5“. Tyto CLL buňky (CXCR4^dimCD5^brigh ) mají zhruba dvojnásobnou expresi CD20, což je – jak rovněž objasnil Mrázův tým – důsledek aktivace osy CXCR4/SDF-1 (Pavlasova et al., Blood 2016; Pavlasova et al., Czech Chem Soc Symp Series 14, 2016:51-98). Zvýšení exprese CD20 je indukována právě chemokinem SDF-1α, ligandem receptoru CXCR4. „Celkem jsme popsali, že vyšší exprese CD20 podporuje signalizaci BCR a přispívá k aktivovanému fenotypu a agresivitě intraklonové subpopulace buněk CXCR4^dimCD5^brightCD20^bright. Jedná se o první mechanistické vysvětlení funkce CD20 v buňkách CLL,“ upozorňují v abstraktu v Cancer Research.

Poznatky jsou důležité pro volbu strategie léčby

Tým podrobněji zkoumá i samotnou signalizaci BCR. Podařilo se mu např. objasnit, jakým způsobem je signalizace BCR přerušována při chemoterapii. „Tento mechanismus pravděpodobně existuje i ve zdravých B lymfocytech a vyvinul se proto, aby u buněk, které mají z nějakého důvodu poškozenou DNA, nedocházelo k jejich dalšímu množení. U nádorových buněk je ale tento ochranný mechanismus často porušen, a to nejvíce tam, kde chybí nebo je mutovaná bílkovina p53, která se podílí na zastavení BCR signalizace,“ domnívá se doc. Mráz.

Nabyté poznatky jsou důležité pro volbu léčby u konkrétního pacienta. Potenciálně totiž podle doc. Mráze lze zjistit, zda pacient má funkční dráhu zastavující signalizaci BCR po poškození DNA. „Pokud má, pak mu velmi pravděpodobně pomůže chemoterapie, pokud nemá, bude vhodnější léčit jej třeba některým z nových léčiv, které přímo zastavují BCR signalizaci (např. ibrutinib – pozn. red.),“ uvedl doc. Mráz.

Hledat stále účinnější léčbu pro pacienty s leukemií a lymfomy je důležité, neboť často se je nedaří úplně vyléčit, ale přežívají mnoho let a jejich nádorové buňky časem získají vůči terapii rezistenci.

Mrázův tým upozorňuje na fakt, že léčba B buněčných leukemií a lymfomů pomocí inhibitorů signální dráhy BCR se v současnosti zdá velmi slibná a že jsou zvažovány její kombinace s monoklonálními protilátkami antiCD20, tzn. např. s rituximabem (Pavlasova et al., Czech Chem Soc Symp Series 14, 2016:51-98). Popsání prvního známého mechanismu regulace CD20 u maligních B lymfocytů tak podle názoru doc. Mráze a jeho kolegů může mít v tomto ohledu významné důsledky. V jejich výzkumu totiž zvýšenou expresi CD20 potlačila i aplikace inhibitoru CXCR4, plerixaforu nebo ibrutinibu (Pavlasova et al., Czech Chem Soc Symp Series 14, 2016:51-98). „Inhibitory BCR přerušují interakci maligních B buněk s nádorovým mikroprostředím lymfatických uzlin a kostní dřeně a indukují jejich mobilizaci do periferní krve, čímž je činí přístupnější pro mAb. V naší studii jsme však zjistili, že podávání ibrutinibu in vivo vede u maligních B buněk pacientů s CLL k poklesu hladiny CD20 (p < 0,0001), což je molekula cílená většinou mAb využívaných v terapii B buněčných malignit,“ upozorňují vědci (Pavlasova et al., Czech Chem Soc Symp Series 14, 2016:51-98).