Jak během Pražských hematologických dnů ve svém ohlédnutí za prosincovým kongresem Americké hematologické společnosti (ASH) konstatoval doc. Jan Blatný, „…koncentráty faktorů s prodlouženým účinkem se před nedávnou dobou staly první předzvěstí přicházející (r)evoluce v léčbě hemofilie. Po desítkách let stagnace se nyní něco zásadního děje.“

Faktory s prodlouženým účinkem – tzv. extended half life (EHL) koncentráty využívají různých způsobů, jak ochránit molekuly faktorů FVIII či FIX a prodloužit tak jejich poločas. Daří se to zejména u FIX, a to díky tomu, že jeho poločas není (na rozdíl od FVIII) ovlivněn jinou molekulou a lze jej v současnosti v EHL koncentrátech prodloužit až na pětinásobek.

U FVIII, jehož poločas je ovlivněn zejména vazbou na Von Willebrandův faktor (vWF) lze dnes poločas prodloužit cca 1,5násobně. V klinickém zkoušení je ale i EHL koncentrát FVIII efanesoktokog alfa, který nemodifikuje pouze FVIII, ale také vWF, čímž umožní prodloužit poločas faktoru FVIII podobně, jako je tomu u FIX, tedy zhruba čtyřnásobně.

Díky EHL je tedy možno interval podávání léků prodloužit na max. dvakrát týdně a min. jednou za dva týdny (zatím zejména u FIX).

Doc. Blatný připomíná, že v této souvislosti je nejen odbornou, ale i etickou otázkou, zda má vůbec smysl zůstávat u standardních koncentrátů (standard half life – SHL), protože ochrana proti krvácení je stejná a kvalita života je s EHL lepší. To vše v ČR za srovnatelnou cenu. EHL koncentráty jsou dobře použitelné i u pacientů, u kterých vznikl při léčbě FVIII inhibitor.

Nefaktorová léčba (non-factor treatment – NFT) je v oblasti hemofilie zásadní změnou je však zavedení NFT. Prvním registrovaným lékem v této skupině je bispecifická monoklonální protilátka emicizumab, která svou vazbou na FIX a FX zajistí generaci trombinu i bez přítomnosti FVIII (tím pádem není efekt závislý ani na přítomnosti inhibitoru FVIII. Zásadní změnou je i to, že se emicizumab aplikuje subkutánně a jeho interval podávání lze prodloužit až na jednou za 28 dní.

Ve studiích programu HAVEN emicizumab dosáhl více než 90% snížení počtu léčených krvácení, což potvrzují i data z reálného života. Lékaři se navíc naučili s lékem v praxi správně zacházet, takže se nepotvrzuje původně vysoká obava z vysokého výskytu nežádoucích účinků typu trombotické mikroangiopatie a tromboembolické nemoci.

Další z NFT je fitusiran, malá RNA molekula interferující s tvorbou antitrombinu, která nemá za cíl nahradit funkci chybějícího faktoru, ale snížením inhibice krevního srážení nastolit novou rovnováhu.

Trojici nejčastěji citovaných podkožně podávaných NFT je concizumab, monoklonální protilátka proti inhibitoru tkáňového faktoru (TFPI). také tato molekula usiluje o nastolení nové rovnováhy snížením antikoagulačního efektu. Podávání concizumabu podle provedených studií zvyšuje kvalitu života, usnadňuje bezpečné provedení chirurgických výkonů u osob s hemofilií A i B a v probíhajících studií fáze 3 se hodnotí jeho efekt při prevenci krvácení.

Genová terapie hemofilie spočívá nejčastěji v transfekci daného genu pomocí virového vektoru, nejčastěji AAV (adeno-associated virus). Slibnější je v této fázi podle příspěvku doc. Blatného zejména genová léčba hemofilie B.

V současné době proběhly studie fáze 1 a 2 s různými vektory a s různými genovými konstrukty. Některé používají běžný gen pro daný faktor, jiné (např. studie B-AMAZE) gen exprimující faktor FIX se zvýšenou aktivitou, tzv. „Padua“ variantu. To umožnuje dosáhnout s relativně nízkou náloží vektoru uspokojivé a dlouhodobě (2–3 roky) udržitelné hladiny FIX.

Poklud se týká hemofilie A, je konstrukce vektoru vino velikosti genu FVIII složitější, nicméně i zde je efekt léčby u některých pacientů dlouhodobý. Problematický je nicméně fakt, že exprese dotčeného faktoru je u různých pacientů rozdílná a není predikovatelná. To s sebou nese do budoucna mj. i nejistotu ohledně financování takové léčby.

(Připraveno s využitím www.phd.cz/pdf/21_0087_Prazsky_hematologicky_den_e-verze-2.pdf)

 

Redakce kongresového zpravodajství