Imunomodulační účinek ocrelizumabu je zprostředkovaný více mechanismy, mezi něž patrně patří buněčná fagocytóza závislá na protilátkách, cytototoxicita závislá na protilátkách i komplementu a apoptóza, a vede k selektivnímu snižení počtu CD20+ B-buněk a jejich funkce.

V průběhu webcastu vysílaného 28. dubna v rámci virtuální platformy 2020 AAN Highlights, která v čase pandemie covid-19 nahradila letošní výroční kongres American Academy of Neurology, zazněla nová data o dlouhodobé účinnost a bezpečnosti podávání ocrelizumabu v klinické praxi. Přednesl je Dr. Paulo Fontoura, Ph.D., Global Head Neuroscience and Rare Diseases Clinical Development společnosti Roche.

Data pocházející od více než 150 000 pacientů z celého světa svědčí o setrvale příznivém bezpečnostním profilu ocrelizumabu, včetně nulového výskytu případů progresivní multifokální leukoencefalopatie. Dlouhodobá sledování potvrzují i konzistentní zlepšení ukazatelů progrese RS – klinických i na magnetické rezonanci.

 

O 49 % nižší riziko invalidity oproti IFN-β

Mezi klinickými ukazateli Dr. Fontoura zdůraznil klíčovou úlohu hodnoty na rozšířené stupnici stavu invalidity (expanded disability status scale, EDSS) ≥ 6, při jejímž dosažení již pacient není schopen chůze bez hole a výrazně u něj stoupá riziko nevratné disability a trvalého snížení schopnosti pracovat.

V programu dvojitě zaslepených klinických studií 3. fáze OPERA I/II byli pacienti s RRS randomizováni k podávání ocrelizumabu (n = 837), nebo interferonu beta (n = 829). Po 96 týdnech trvání studie činilo zastoupení pacientů s EDSS ≥ 6 přetrvávající po dobu min. 48 týdnů 0,8 % v rameni s ocrelizumabem oproti 3,1 % v rameni s IFN-β.

Po odslepení mohli pacienti užívající IFN-β přestoupit do ramene s ocrelizumabem. Po dalších 4 letech trvání této otevřené extenze studijního programu OPERA, tedy na konci 288. týdne celkového sledování, efekt časného užívání ocrelizumabu nadále přetrvává, riziko EDSS ≥ 6 je u pacientů léčených ocrelizumabem od samého počátku o 49 % nižší oproti nemocným, kteří na léčbu přešli až po dvou letech užívání IFN-β, a to statisticky významně (p = 0,0042).

 

Vyšší míra zachování objemu mozku

Senzitivním ukazatelem korelujícím s mírou progrese RS a disability je kortikální atrofie při zobrazení na magnetické rezonanci. Její zpomalení, resp. zastavení je tedy v současnosti jedním z hlavních cílů léčby RS. Kortikální atrofie je považována i za ukazatel přechodu mezi relaps-remitentní a sekundárně progresivní formou RS.

V již zmíněném programu klinických studií OPERA I/II měli ve 48. týdnu pacienti užívající ocrelizumab o 41 % menší úbytek objemu talamu oproti výchozímu stavu při zařazení do studie než nemocní zařazení do ramene s IFN-β (úbytek objemu –1,28 % vs. –2,17 %, p < 0,001). Na konci zaslepené fáze studie v 96. týdnu se jednalo o rozdíl o 42 % (–1,67 % vs. –2,91 %, p < 0,001) ve prospěch ocrelizumabu.

Stejný ukazatel byl sledován i ve studii ORATORIO, která zařadila pacienty s PPMS a studovala podávání ocrelizumabu oproti placebu. Ve 48. týdnu měli pacienti užívající ocrelizumab o 18 % menší úbytek objemu talamu oproti výchozímu stavu při zařazení do studie než nemocní užívající placebo (úbytek objemu –1,06 % vs. –1,29 %, p = 0,069), v 96. týdnu činil rozdíl statisticky významných 35 % (–1,67 % vs. –2,59 %, p < 0,001), opět ve prospěch ocrelizumabu.

 

Dvě hodiny na podání infuze stačí

Ocrelizumab je standardně podáván v infuzích 600 mg v intervalu 6 měsíců (po iniciálních 2 infuzích 300 mg po 2 týdnech). Data z reálné praxe svědčí o tom, že půlroční perioda je pro pacienty dostatečně komfortní, což vede k vyšší míře jejich setrvání na léčbě.

Dr. Fontoura prezentoval data z výzkumu mezi pacienty s RS užívajícími ocrelizumab (n = 718) nebo jiné chorobu modifikující léky – infuzní (n = 208), perorální (n = 1094) nebo injekční (n = 652). Ve skupině s ocrelizumabem setrvávalo na léčbě dlouhodobě 91 % pacientů, oproti tomu bylo upravené relativní riziko přerušení léčby RS u jiných infuzních léků 2,4násobně vyšší, u perorálních 3,1násobně a u injekčních léků 4,2násobně vyšší.

Standardní podávání ocrelizumabu vyžaduje 3,5hodinovou infuzi (bez času potřebného pro premedikaci a sledování po aplikaci). To, zda je možné komfort pacientů ještě zlepšit a snížit zátěž, kterou délka infuze představuje pro ně i pro zdravotnické zařízení, ověřila studie ENSEMBLE PLUS. Srovnávala standardní 3,5hodinovou dobu podávání infuze ocrelizumabu s dobou zkrácenou na 2 hodiny.

Míra výskytu reakcí spojených s infuzí (infusion-related reaction, IRR) i jejich závažnost byla u pacientů se standardní i zkrácenou dobou podání infuze plně srovnatelná. Jakékoli IRR zaznamenalo 23,1 % sledovaných pacientů při standardní době a 24,57 % při zkrácené době podání. Z toho bylo ve skupině se standardní dobou podání 15,86 % mírných a 7,24 % středně závažných IRR. Ve skupině se zkrácenou dobou podání bylo 16,26 % mírných, 7,96 % středně závažných a 0,35 % (1 pacient) závažných IRR.  Na základě těchto výsledků byla podána žádost o schválení zkrácené 2hodinové infuze ocrelizumabu americké FDA i Evropské lékové agentuře.

Redakce kongresového zpravodajství