Fiasp ‒ přijde to rychle

S ultrarychlým inzulinem aspart získávají čeští diabetologové teprve první zkušenosti u pacientů s diabetem 1. a 2. typu a také u těch, kteří jsou léčeni inzulinovými pumpami. Nelze se tudíž divit, že na Kongresu ambulantní diabetologie v Poděbradech bylo vlastnostem inzulinu Fiasp a jeho využití v klinické praxi věnováno celé jedno sympozium. „Geniální vědec Claude Bernard definoval pojem homeostáza a předběhl svoji dobu tím, že uvažoval de facto kyberneticky. Homeostáza je mechanismus, který v našem organismu udržuje stálé vnitřní prostředí. Jeho základním prvkem je zpětná vazba, podobně jako u řízení kybernetických systémů,“ řekl prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol, v úvodu do problematiky. Doplnil, že právě na principu zpětné vazby funguje u člověka regulace glykemie – ta je u zdravých osob udržována ve velmi těsném rozmezí. Lidé s diabetem vyvíjejí jednu zásadní odchylku, ztrátu první fáze inzulinové sekrece, která má vliv na kontrolu postprandiální glykemie (PPG). Prof. Kvapil upozornil i na to, proč je PPG důležitá ve vztahu k hodnocení glykovaného hemoglobinu: nejdříve se totiž u pacientů s diabetem zvyšuje glykemie na lačno a glykovaný hemoglobin, od určité chvíle se však glykemie na lačno zvyšuje pomaleji než glykovaný hemoglobin, což se dá vysvětlit právě tím, že roste PPG. To je podle prof. Kvapila fyziologicky poměrně závažná věc. Kriticky důležitá je takzvaná plocha pod křivkou – první fáze inzulinové sekrece tvoří u zdravého jedince zhruba 5–8 % této plochy. V prediabetu se tato relativně malá část plochy začne ztrácet, a když zmizí docela, vzniká diabetes. Dominantní vliv na další osud nemocného má od této chvíle PPG. „Z toho vyplývá, že v určitých fázích diabetu je zapotřebí jakýsi ekvivalent první fáze sekrece inzulinu, k čemuž napomáhají třeba inkretiny. Ale v situacích, kdy má pacient deficit beta buněk a první fáze sekrece inzulinu neexistuje, je pro ovlivnění postprandiální glykemie zapotřebí náhrada, třeba právě ultrarychlý inzulin, který může u pacientů nahradit deficientní první fázi inzulinové sekrece, tak důležitou pro udržení postprandiální homeostázy a zabránění důsledkům postprandiální glykemické bouře,“ uzavřel prof. Kvapil.

Inzulinem Fiasp blíže k fyziologickému účinku

Jak poznamenala MUDr. Eva Račická z Diabetologické a interní ambulance v Ostravě, léčit exkurze PPG není vůbec jednoduché, je-li diabetik 1. nebo 2. typu léčen inzulinem. Zvládnutí této fáze léčby je nicméně rozhodující pro kompenzaci diabetu a vývoj budoucích komplikací. „Jaké máme mít požadavky na nový bolusový inzulin, pokud požadujeme vyšší kvalitu léčby? Chceme, aby byl jeho profil co nejbližší fyziologickému profilu sekrece inzulinu, a vedl tak k lepší kompenzaci glykemie po jídle. Chceme také, aby tento inzulin zlepšil flexibilitu dávkování, tedy vztah mezi aplikací inzulinu a dobou jídla, a konečně, aby byl bezpečný z hlediska vzniku hypoglykemie,“ vyjmenovala MUDr. Račická. Nají-li se zdravý člověk, dochází velmi rychle k sekreci inzulinu, což vede současně k zablokování produkce glukózy játry. Od terapeutického inzulinu je tedy kromě ovlivnění PPG požadováno i zastavení endogenní produkce glukózy. Dosud používané humánní inzuliny nesplňují požadavek na rychlost nástupu účinku, která zkrátka není fyziologická. Současný standardně používaný bolusový rychle působící inzulinový analog aspart (NovoRapid) také ještě křivku zdravého pankreatu nekopíruje. Potřebu ultrarychlého inzulinu, který bude lépe napodobovat fyziologickou inzulinovou sekreci u diabetiků 1. typu, hradit ztracenou časnou inzulinovou sekreci u diabetiků 2. typu a bude vhodný i pro léčbu inzulinovou pumpou, saturuje až inzulin Fiasp, který je nově dostupný i pacientům v České republice.

Ultrarychlý inzulin aspart (Fiasp) obsahuje dvě pomocné látky. Niacinamid (vitamin B3), který modifikuje absorpci inzulinu, a L-arginin, přirozenou aminokyselinu, jež zajišťuje udržení inzulinu v roztoku. Niacinamid způsobuje po aplikaci inzulinu Fiasp velmi rychlé vytváření monomerů v podkožní tkáni, a proto dochází mnohem rychleji k přechodu těchto monomerů přes kapilární stěny do krevního řečiště. Pro otestování účinku nového inzulinu byla prováděna celá řada složitých preklinických farmakodynamických a farmakokinetických studií u diabetiků 1. typu, jimž byl inzulin podáván jak subkutánně, tak inzulinovou pumpou. Sdružená analýza šesti těchto studií ukazuje dobře rozdíly mezi standardním aspartem a novým inzulinem Fiasp. Inzulin Fiasp pronikl do krevního oběhu přibližně 4 minuty od podání. Nástup účinku byl dvojnásobně rychlý ve srovnání se standardním aspartem (tj. účinkoval o 5 minut dříve), doba dosažení 50 % maximální koncentrace byla u přípravku Fiasp o 9 minut kratší. A jaký je dopad časného nástupu účinku inzulinu Fiasp? Je docíleno o 74 % většího hypoglykemizujícího účinku v prvních 30 minutách od podání ve srovnání se standardním aspartem. Co se týče snižování hypoglykemizujícícho účinku nového inzulinu, je snížení k 50 % maximální koncentrace rychlejší o 14 minut, čímž se snižuje riziko postprandiální hypoglykemie. „Studie u pacientů s diabetem 1. typu léčených inzulinovou pumpou se snažila ukázat rozdíl mezi stanardním aspartem a novým inzulinem Fiasp v bolusové dávce 0,15 jednotek na kilogram hmotnosti. Opět vidíme to, co při subkutánním podání. Nástup účinku inzulinu Fiasp je o 12 minut rychlejší a opět je kratší i doba snížení hypoglykemizujícího účinku, a to až o půl hodiny,“ doplnila MUDr. Račická.

Výsledky studií klinického programu ONSET

Účinnost a bezpečnost inzulinu Fiasp je testována řadou klinických studií programu ONSET, z nichž tři už byly dokončeny. Na letošním kongresu EASD v Lisabonu byly představeny výsledky prodlouženého sledování ONSET 1, randomizované, částečně dvojitě zaslepené studie fáze IIIa, do které vstoupilo 1143 pacientů s diabetem 1. typu. Porovnávala přípravek Fiasp s inzulinem aspart. Nemocní byli dále léčeni bazálním inzulinem detemir aplikovaným jednou nebo dvakrát denně. Uspořádání studie obsahovalo důležitý prvek optimalizace inzulinové terapie inzulinem aspart a detemirem po prvních osm týdnů – poté byli nemocní rozděleni do tří stejně velkých skupin. V první si aplikovali inzulin Fiasp v čase jídla, v druhé aspart v čase jídla a ve třetí inzulin Fiasp po jídle, což je u pacientů častá praxe. Studie chtěla zjistit, zda podání ultrarychlého inzulinu až po jídle bude mít dopad na kompenzaci.

Z výsledků bylo patrné, že pokud se inzulin Fiasp podává před jídlem, má signifikantně vyšší účinek na snížení postprandiální glykemie a glykovaného hemoglobinu než standardní inzulin aspart. „Ale snad ještě důležitější je srovnání klasického aspartu podaného před jídlem a inzulinu Fiasp podaného po jídle. Vliv na glykovaný hemoglobin byl u obou zcela srovnatelný, což je z klinického pohledu zcela zásadní,“ komentoval výsledky studie ONSET 1 prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z IKEM, Praha, a dodal: „Léčba inzulinem Fiasp po jídle byla rovněž srovnatelně bezpečná. Aplikace po jídle je u pacientů v klinické praxi běžná, ale dosud nebyla pro jejich kompenzaci optimální. Inzulin Fiasp má potenciál to vyrovnat.“

Neméně zajímavá byla studie ONSET prováděná u pacientů na inzulinových pumpách. Měla překřížený design, což je podle prof. Haluzíka u menších studií a při menším počtu pacientů perfektní design, který umožní ověřit, jak u jednoho pacienta fungují dva léčebné přístupy. „Rozdíl v postprandiální glykemii během meal testu byl obrovský. Znamená to, že možná pacienty na pumpách needukujeme dostatečně o době, kdy by si před jídlem měli bolus aplikovat. To je chyba – pacienti si myslí, že když mají pumpu, mohou si aplikovat inzulin těsně před jídlem, což není úplně ideální. Inzulin Fiasp se ukázal jako významně výhodnější než standardní aspart.“

Studie ONSET 2 probíhala u diabetiků 2. typu léčených bazálním inzulinem v kombinaci s perorálními antidiabetiky (PAD), u nichž bylo zapotřebí přikročit k intenzifikaci léčby pro neuspokojivou kompenzaci diabetu. Byli randomizováni opět k aplikaci inzulinu aspart nebo inzulinu Fiasp, tentokrát v kombinaci s bazálním inzulinem glargin a metforminem, ostatní PAD byla vysazena. Primárním cílem studie byla změna glykovaného hemoglobinu a změna PPG. Design se podobal tomu ve studii ONSET 1: nejprve titrace bazálního inzulinu, aby poté bylo možné sledovat čistý efekt přidané léčby na PPG. „Rozdíl v glykovaném hemoglobinu nebyl žádný, což ale není překvapující, protože při titraci k cílovým hodnotám rozdíly prakticky neočekáváme. Studie tedy v tomto ohledu potvrdila non-inferioritu inzulinu Fiasp. Podíváme-li se však na glykemii po jídle, byla zjištěna signifikantně nižší křivka a menší plocha pod křivkou u pacientů na inzulinu Fiasp ve srovnání se standardním aspartem. Výskyt těžkých a potvrzených hypoglykemií byl v obou skupinách srovnatelný. Z hlediska kompenzace postprandiální glykemie tak studie ONSET 2 přinesla důkaz o superioritě inzulinu Fiasp,“ uzavřel prof. Haluzík.

Závěrem lze konstatovat, že u obou typů diabetu studie prokazují vyšší účinnost inzulinu Fiasp na snížení PPG, a to při zachování velmi dobré bezpečnosti. Inzulin Fiasp navíc nabízí možnost flexibilního dávkování, jak ukázala studie ONSET 1. Nový inzulin je zatím schválen u dospělých, u dětí a dospívajících studie zatím probíhají. Lze jej podávat i v inzulinových pumpách a mohou jej užívat těhotné ženy.

Kdy přesně aplikovat inzulin Fiasp?

V ryze praktické přednášce se prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z Interní kliniky LF UK a FN v Plzni zamýšlel nad stále diskutovanou dobou podání inzulinu Fiasp. V SPC léčivého přípravku se uvádí, že Fiasp je inzulin podávaný subkutánně v čase jídla ‒ nejdříve 2 minuty před začátkem jídla, s možností podání nejdéle do 20 minut od začátku jídla. Prof. Rušavý dodal, že vliv na nástup jeho účinku má ale i složení stravy (proteiny a tuky zpomalují vyprazdňování žaludku), glykemický index potravin, rychlost vyprazdňování žaludku (která se liší podle koncentrace glykemie, podle přítomnosti neuropatie atd.) a roli hraje samozřejmě i místo aplikace inzulinu či gravidita (v pozdějších stadiích těhotenství se zpomaluje absorpce inzulinu). Různé možnosti, jak si „hrát“ s inzulinem Fiasp, aby bylo dosaženo co nejlepšího terapeutického efektu, představil na modelových kazuistikách skutečných pacientů (viz Inzulin Fiasp v kazuistikách). Na závěr pak shrnul svá v zásadě empirická doporučení či tipy:

• V rámci léčby IIT u diabetiků i 2. typu by měl být inzulin Fiasp aplikován před jídlem. U jídla s vysokým glykemickým indexem doporučujeme cca 5 minut před jídlem, ale může to být individuální.
• Inzulin Fiasp bude pravděpodobně plošně používán u všech pacientů s inzulinovou pumpou, vzhledem ke zkrácení reakčního času mezi podáním inzulinu a odpovědí.
• Řada diabetiků typu si aplikuje nepřiměřeně velké bolusy, čímž zřejmě kompenzují to, že inzulin aplikují těsně před jídlem – jen několik málo minut místo doporučovaných 20 minut. V případě inzulinu Fiasp by mohlo dojít k vyvolání hypoglykemie, proto pacientům doporučujeme podávat nižší dávku (o 1–2 jednotky) a následně dávkování doladit. Je to ale zatím hypotéza.
• Inzulin Fiasp může dobře fungovat u pacientů s diabetem 1. i 2. typu a na pumpě, také u osob s vysokou glykemickou variabilitou po jídle.