Na přelomu srpna a září loňského roku byla zveřejněna aktualizovaná společná doporučení Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro aterosklerózu pro management a léčbu dyslipidemií. Jak dále rozvíjejí LDL-c princip „čím níže, tím lépe“?

Nejenom že jej rozvíjejí, ale také posouvají naše chápání optimálních koncentrací sérových lipidů a lipoproteinů. Cílové hodnoty LDL cholesterolu, který zůstává hlavním léčebným cílem, se opět snížily – nikoli arbitrárním rozhodnutím několika expertů jen tak od stolu, ale proto, že se postupně nashromáždily další důkazy o tom, že:

– čím nižších koncentrací LDL-c u pacienta dosáhneme, tím lépe,

– čím déle je nízké udržíme, tím lépe,

– čím časněji těchto nízkých koncentrací dosáhneme, třeba po prodělané aterotrombotické cévní příhodě, tím lépe.

Takže v zásadě platí „čím níže, dříve a déle, tím lépe“. To je hlavní vzkaz nových doporučení.

 

Kam až je podle současného poznání možné koncentraci LDL-c bezpečně snižovat?

Cílové koncentrace LDL-c se v aktuálních doporučených postupech dostaly do takových „nížin“, že se už v zásadě doporučuje i dosažení hodnoty pod 1 mmol/l – platí to pro nově zavedenou kategorii pacientů extrémně rizikových, tedy s kardiovaskulárním onemocněním a druhou cévní příhodou během posledních dvou let navzdory zavedené léčbě. U velmi vysoce rizikových se doporučuje paušálně snížení pod 1,4 mmol/l. Což vzhledem k obvyklé průměrné výchozí hladině LDL-c bez léčby, která u českých pacientů bude někde na úrovni 3,3–3,6 mmol/l, vyžaduje pokles o nějakých 70 %...

Je jasné, že toho monoterapií ani tím nejúčinnějším statitem v jeho maximální možné dávce dosáhnout nelze. Druhý vzkaz nových doporučení tedy zní: nebojme se kombinační léčby, naopak, považujme ji v zásadě za standard, alespoň v kategorii velmi vysoce rizikových pacientů, kteří se jinak k doporučeným hodnotám LDL-c rozhodně nebudou moci dostat.

 

Na první pohled zaujme v nových doporučeních zdánlivá maličkost – dosud bylo doporučováno snižovat koncentraci LDL-c na určitou cílovou hodnotu NEBO o 50 % a více. Nyní spojku NEBO nahradila spojka A. Je to jen slovíčkaření?

Vzpomeňme si na slavný výrok Neila Armstronga při jeho prvním výstupu na Měsíc, resp. na slova „malý krok pro člověka – velký skok pro lidstvo“. Teď si místo pomlčky postupně dosaďte spojku A, resp. spojku NEBO,a uvidíte, jak se smysl změní.

Také v nových doporučeních znamená náhrada jedné spojky ve skutečnosti velký významový posun. Ukažme si to na kategorii pacientů s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem. Podle předchozích guidelines jsme u nich mohli být spokojeni s dosažením LDL-c pod 1,8 mmol/l NEBO poklesem o 50 % oproti výchozí hodnotě. Takže u nemocného po infarktu myokardu, který měl předtím hodnotu LDL-c 2,2 mmol/l, jsme mohli LDL-c snížit o pouhé 0,4 mmol/l, abychom vyhověli doporučením.

To ale jde proti smyslu dosaženého vědeckého poznání, z nějž vyplývá, že benefit hypolipidemické léčby je měřitelný absolutním snížením koncentrace LDL-c. Když sledujeme kumulativní výskyt kardiovaskulárních příhod v čase, pak ze všech pacientů, kteří mají LDL-c pod 1,8 mmol/l, jsou na tom lépe ti, kteří dané hodnoty dosáhli co největším snížením oproti výchozímu stavu.

Z metaanalýzy velkých statinových studií je známo, že na každý 1 mmol/l poklesu LDL-c můžeme počítat se snížením rizika aterotrombotických cévních příhod přibližně o 20 %. Vrátím se k uvedenému modelovému případu. Pacient měl výchozí koncentraci LDL-c 2,2 mmol/l, snížením o 0,4 mmol/l jsme mu tedy poskytli pouhou třetinu benefitu, který mohl získat, tzn. že jsme u nějriziko aterotrombotické cévní příhody snížili o pouhých 7 %. Tak to prostě matematicky je.

Efektivita hypolipidemické intervence se dá v zásadě odvodit od dvou parametrů – snížení LDL-c v absolutním čísle a vstupní míry rizika. Čím vyšší iniciální riziko a čím vyšší hladina LDL-c, tím větší celkový benefit.

 

Jinými slovy z hypolipodemické léčby nejvíce profitují ti, kteří mají na začátku ty nejvyšší koncentrace LDL-c a současně nejvyšší kardiovaskulární riziko?

Ano – ale nelze to interpretovat tak, že ti ostatní z hypolipidemické léčby neprofitují. Máme k dispozici data z genetických studií, které porovnávají důsledky celoživotní expozice nižším koncentracím cholesterolu z vrozených příčin oproti průměrným hodnotám v populaci. A vychází to až neuvěřitelně impresivně – i relativně nižší snížení, ale po dobu desítek let se nakonec promítne do podoby celoživotně nižšího kardiovaskulárního rizika. V zásadě člověk, který má z genetických příčin dlouhodobě LDL-c o 0,5 mmol/l nižší než srovnatelná populační kohorta, má oproti ní o 50 % nižší celoživotní riziko aterotrombotických cévních příhod.

 

Mění se v nových doporučeních pohled na hodnocení kardiovaskulárního rizika?

Pro stratifikaci rizika v asymptomatické populaci zůstává i nadále základním nástrojem tabulka SCORE, i když se dočkala určitých modifikací. Za prvé pro výpočet rizika už neuvádí koncentraci celkového cholesterolu 8 mmol/l, tzn. že končí na hodnotě 7 mmol/l. Je to zase zdánlivě jen drobná nuance, ale má praktický dopad. Připomíná nám, že nositele některého významně zvýšeného izolovaného rizikového faktoru – typicky celkového cholesterolu nad 8 mmol/l, ale také LDL-c nad 5 mmol/l či arteriální hypertenze 3. stupně – je třeba automaticky diagnostikovat jako vysoce rizikové a počítat pro ně SCORE není vhodné.

Za druhé v tabulce SCORE přibylo hodnocení kardiovaskulárního rizika pro osoby starší 70 let. Určitý praktický význam to bude mít možná v regionech s nižším základním kardiovaskulárním rizikem v populaci, mezi něž ale bohužel ČR nepatří. U nás dnes mají prakticky všichni sedmdesátníci kardiovaskulární riziko velmi vysoké – až na čestné výjimky celoživotních nekuřáků s celkovým cholesterolem do 6 mmol/l a systolickým krevním tlakem do 130 mm Hg.

 

Liší se od sebe doporučení pro primární a sekundární prevenci?

Upřímně řečeno předěl mezi primární a sekundární prevencí představuje pouhých pár vteřin, kdy dojde k trombóze na aterosklerotickém plátu a člověk, který dosud cévní příhodu neměl, upadne do bezvědomí – v horším případě má náhlou srdeční smrt – pro masivní infarkt myokardu... Větší smysl mi dává stratifikovat nemocné podle míry jejich kardiovaskulárního rizika.

V kategorii velmi vysokého kardiovaskulárního rizika jsou samozřejmě v první řadě pacienti s již prokázaným onemocněním srdce a cév. Mimochodem i v jejich označení jsou nová doporučení přesnější a hovoří striktně o aterosklerotických kardiovaskulárních onemocněních – ASKVO. A dále jsou zde pacienti s jinými rizikovými faktory. S diabetem s postižením cílového orgánu – mikroalbuminurií, retinopatií nebo neuropatií – nebo se třemi dalšími významnými rizikovými faktory, pacienti s časně vzniklým diabetem 1. typu trvajícím déle než 20 let, s chronickým onemocněním ledvin 4. a 5. stupně, s vypočteným rizikem fatální kardiovaskulární příhody podle SCORE 10 % a více a také s familiární hypercholesterolemií a současně s ASKVO nebo alespoň jednímdalším významným rizikovým faktorem z výše uvedených. Pro ně všechny platí stejná doporučení a cílové hodnoty, protože jejich kardiovaskulární riziko je prakticky totožné.

 

Když už byla řeč o diabeticích a jejich riziku, přinášejí nová guidelines ve vztahu k této klinicky významné populaci nějaké novinky?

Diabetici nově figurují hned ve třech rizikových kategoriích. Kromě už zmíněného velmi vysokého rizika mohou být posuzováni i jako vysoce rizikoví – pokud jsou bez postižení cílového orgánu, s délkou trvání diabetu 10 let a více nebo s přítomností dalšího rizikového faktoru. A konečně ve středním riziku jsou mladí pacienti s diabetem 1. typu do 35 let věku a diabetici druhého typu do 50 let, bez dalších rizikových faktorů.

Nové poznatky tak ukazují, že představa Stevena Haffnera z 90. let minulého století o tom, že každý diabetik 2. typu je v riziku aterosklerózou podmíněných cévních změn ekvivalentní pacientovi po infarktu myokardu, není správná. Nová doporučení naopak reflektují skutečnost, že i diabetik se může během života pohybovat po trajektorii rizika, která se hodně přibližuje běžné populaci – podle toho, jaké jsou jeho ostatní rizikové charakteristiky.

 

Při průkazu ASKVO dávají nová doporučení velký prostor i zobrazovacím metodám.

Za průkaz ASKVO zobrazovacími metodami považují nová doporučení nález aterosklerózy koronárního stromu nebo v karotidách. V případě, že se jedná o aterosklerózu koronárního stromu, v guidelines se taxativně píše alespoň o 50% stenóze dvou a více epikardiálních věnčitých tepen, což je velký rozdíl oproti minulým doporučením. A reflektuje to klinickou zkušenost – známe ze svých praxí pacienty s onemocněním jedné tepny, kteří mají ICHS, jež se však nemanifestuje žádnou reziduální ischemií. Takoví pacienti s výbornou kontrolou rizikových faktorů přežívají dlouho, i 40 let po infarktu, nemají ani postinfarktovou dysfunkci, ani žádné další změny, prostě se jim vede dobře. Jediné, s čím vnitřně trochu bojuji, je požadavek na 50% stenózu. Víme totiž, že většina akutních koronárních syndromů vzniká z neobstruktivní aterosklerózy. Kdybych tedy u pacienta viděl na věnčitých tepnách nález difuzních aterosklerotických změn, byť hemodynamicky nevýznamných, já sám bych jej klasifikoval jako velmi vysoce rizikového a byl bych hodněnaléhavý v léčbě.

Na druhé straně se nová doporučení v téžekategorii velmi vysokého rizika vyrovnávají s duplexním ultrazvukem tepenného systému, konkrétně karotid, vstřícnou a všeobjímající formulací. Podle ní je za vysoce rizikového považován každý, kdo má významné aterosklerotické změny karotid detekované ultrazvukově. Všimněme si, že se zde nepíše o významné stenóze, a to nám dává určitou volnost v rozhodování o dalším postupu. Pokud najdu mnohočetné pláty v karotidách u 45letého a 85letého pacienta, budu je nepochybně hodnotit jinak. Stabilní pláty v karotidách u 85letého člověka nemusejí pro jeho prognózu znamenat prakticky nic, zatímco u 45letého lze předpokládat, že v dalších desetiletích u něj k progresi aterosklerózy zcela jistě dojde a to, co je dnes nevýznamné, se významným stane.

 

I v nových společných doporučeních ESC/EAS zůstávají základem farmakologické léčby dyslipidemií statiny?

Je to tak. Statiny jsou doporučeny jako lék volby v nejvyšší třídě důkazů s nejvyšší úrovní doporučení. Přičemž je zdůrazněno, že používat se má vždy maximální, resp. maximálně tolerovaná dávka.

Skvělou zprávou je, že se od 1. října loňského roku statiny v ČR oprostily od všech limitů preskripce. Takže je praktičtí lékaři mohou předepisovat bez ohledu na základní riziko vypočtené podle SCORE apod. Je to jen na jejich klinické rozvaze a odborných doporučeních, žádná úhradová omezení už je nesvazují.

 

A co kombinace? Platí i nadále, že pokud není monoterapií statiny dosaženo cíle, pak je čas na přidání ezetimibu?

Platí, ovšem s určitou změnou. Dosud se uvádělo, že by ezetimib měl přicházet do úvahy, pokud je pacient léčen alespoň vysoce intenzivní statinovou terapií definovanou jako atorvastatin 40 mg a více nebo rosuvastatin 20 mg a více. Uvedená formulace nám v minulých doporučeních – a hlavně v minulých úhradových podmínkách – dávala možnost poskytnout pacientovi ezetimib de facto dříve než po dosažení maximálního dávkování statinu. A to mi přišlo dobré, protože máme stále se rozšiřující populaci nemocných, kteří z nějakého důvodu nechtějí statiny titrovat k maximální dávce – ne že by pro to byl objektivní důvod, ale prostě si to nepřejí.

Nyní bychom dle nových evropských doporučení měli pacienta v podstatě vždy dovést k maximální dávce statinu, a teprve v případě intolerance snižovat dávku a přidávat ezetimib. Což není z mého pohledu úplně šťastné, protože hypolipidemická efektivita už té zmíněné vysoce intenzivní statinové terapie je dobrá – a přidání ezetimibu přinese, jak je známo ze studií, v zásadě trojnásobně vyšší prospěch než zdvojnásobení dávky statinu. Takže nižší flexibilita nových doporučení, která je ovšem mimochodem plně v souladu s úhradovými pravidly v ČR, je možná trochu na škodu.

Na druhé straně v nových doporučeních najdeme velkou novinku – již se nepíše, že užití ezetimibu do kombinace po vyčerpání možností titrace k maximální tolerované dávce statinu „má být zváženo“, ale že „je doporučeno“, protože je zařazeno v nejvyšší třídě důkazů a získalo nejvyšší úroveň doporučení.

A ještě připomenu, že nová guidelines uvádějí v nejvyšší třídě důkazů s nejvyšší úrovní doporučení také inhibitory PCSK9, které jsou doporučeny, pokud cílových hodnot není dosaženo kombinací statinu s ezetimibem. Tady se samozřejmě doporučení už úplně rozcházejí s úhradovými podmínkami v ČR, které respektují tuzemskou ekonomickou realitu.

 

Nová doporučení přinášejí tedy mj. nově definované cílové hodnoty LDL-c, které prakticky ve všech kategoriích rizika ještě dále snižují, a od těchto hodnot odvíjejí i volbu léčby – ale co to znamená v podmínkách tuzemské praxe?

Co je velmi důležité pro praktické lékaře a zaslouží si vysvětlení: doporučené postupy shrnují aktuální stav poznání, ale nemění úhradové principy, které v ČR stanovuje Státní ústav pro kontrolu léčiv. Platná úhradová kritéria pro přidání ezetimibu jsou definována podle minulých doporučení, protože správní řízení probíhalo od r. 2013, bylo uzavřeno v r. 2019 a rozhodnutí bylo publikováno ještě před kongresem ESC, tedy před vydáním nových doporučení. My jsme na ně SÚKL hned po vydání upozornili, ale musíme vyčkat na otevření nového správního řízení – jako odborná společnost je sami vyvolat nemůžeme. Logickým požadavkem ale je, aby byly hodnoty pro úhradu přidání ezetimibu do kombinace dány do souladu s nově definovanými cílovými hodnotami LDL-cv nových doporučených postupech. Ideálně by se preskripce ezetimibu měla zbavit všech dalších podmínek – jako se to podařilo u statinů – a měla by se řídit jenom odbornými hledisky. Než ale k nějakému rozhodnutí dojde, cílové hodnoty pro indikaci a úhradu se řídí podle předchozích guidelines. Tzn. že napříkladpacientovi s LDL-c 1,7 mmol/l při maximální tolerované dávce statinu nelze dnes ezetimib do kombinace s úhradou předepsat, protože se pohybuje pod hranicí nejnižší cílové hodnoty LDL-c podle minulých doporučení.

 

Od vydání předchozích doporučení ESC/EAS neuběhla dlouhá doba, pouhé třiroky – a mnohé se změnilo. Můžeme očekávat, že než budou úhradová pravidla reflektovat stávající guidelines, bude vydána další aktualizace doporučení ESC/EAS, v níž cílové hodnoty LDL-c klesnou ještě níže a léčba se ještě zintenzivní?

To je velká filozofická otázka. V doporučených postupech se vždy píše, že cílová hodnota je „nižší než něco“. Mentálně bychom se do budoucna asi měli nastavit na takový postup léčby, kdy by pacient – přinejmenším v kategorii velmi vysokého rizika – měl dostat okamžitě veškerou hypolipidemickou léčbu, která je k dispozici a která sníží koncentraci LDL-c na nejnižší možnou úroveň. Protože víme, že „čím níže, tím lépe“... Samozřejmě vždy budou nějaké úhradové podmínky, které budou naši volbu limitovat a řídit. Ale z odborného hlediska asi opravdu není důvod člověku po infarktu myokardu, či dokonce po více prodělaných aterotrombotických cévních příhodách nedat úplně všechny hypolipidemické léky, které jsou k dispozici. Protože v klinických studiích na tom i ti, co měli LDL-c 1 mmol/l, byli vždy ještě o něco hůře než ti s LDL-c třeba 0,2 mmol/l.