Single center retrospective analysis of association of hidradenitis suppurativa and chronic inflammatory bowel disease
K. Vorčáková1, A. Ballová1, M. Madleňák1, M. Vorčák2, J. Péč1
1 Dermatovenerologická klinika JLF UK a UN Martin
2 Rádiologická klinika JLF UK a UN Martin
Gastroent Hepatol 2021; 75(5): 438–443. doi: 10.48095/ccgh2021438
Súhrn:
Úvod: Hidradenitis suppurativa (HS) a chronické zápalové ochorenia čreva (IBD) sú navzájom asociované. Prevalencia IBD u pacientov s HS nie je úplne objasnená. Cieľom práce bolo zistiť prevalenciu IBD u HS pacientov a vyhodnotiť rizikové faktory a možný fenotyp pacientov HS a IBD. Metodika: Monocentrickou retrospektívnou analýzou dát u 241 pacientov s HS sme na základe zdravotnej dokumentácie určili výskyt IBD. Následne sme vyhodnocovali epidemiologické faktory HS. Výsledky: IBD sme potvrdili u 5,8 % pacientov. Z uvedeného počtu bolo 13 (92,9 %) pacientov s Crohnovou chorobou a 1 (7,1 %) pacient s ulceróznou kolitídou. Gastroenterológom bolo odoslaných 8 (57,1 %) pacientov a u 6 (42,9 %) pacientov sme našli asociáciu náhodne v rámci dermatologického vyšetrenia. Práca nepotvrdila jednoznačne odlišný fenotyp pacienta, ktorý je pri ochorení HS asociovaný s IBD. Upozorňujeme na výskyt možných spoločných komorbidít a rizikových faktorov ako abúzus fajčenia a obezitu. Diskusia: Práca potvrdzuje dostupné literárne údaje, významnú asociáciu HS a CD a nižšiu pri HS a UC. Záver: Prevalencia IBD u pacientov s HS je 5,8 %, u pacientov s HS a IBD sme nepotvrdili jednoznačne odlišný fenotyp ochorenia.
Summary:
Introduction: Association between hidradenitis suppurativa (HS) and chronic inflammatory bowel disease (IBD) exists. Prevalence of IBD in patients with HS is not clear. The aim of this paper is to determine the prevalence of IBD in patients with HS, evaluate risk factors and possible phenotype of patients with HS and IBD. Methods: Single center retrospective analysis of 241 patients with HS was carried out and medical files were searched for inflammatory bowel disease accordingly. Epidemiologic data of HS were collected. Results: IBD had a prevalence of 5.8%. Out of this number 13 (92.9%) suffered from Crohn’s disease (CD) and 1 (7.1%) from ulcerative colitis (UC). Eight patients (57.1%) were referred to the dermatologist by gastroenterologist and in six patients (42.9%) history of IBD was detected by dermatologist during routine examination. Special phenotype of the disease associated with IBD was not confirmed. The study points out possible existence of common comorbidities and risk factors such as smoking and obesity. Discussion: Our study confirmed similar data like those available in literature, where strong association between CD and HS is present and weaker with UC and HS. Conclusion: The prevalence of IBD in HS patients (5.8%) however these patients do not have a distinct HS phenotype.
Úvod
Hidradenitis suppurativa (HS) je chronické, zápalové, rekurentné ochorenie kože primárne postihujúce vlasový folikul. Zvyčajne sa prejavuje po puberte bolestivými, hlboko uloženými léziami v oblastiach bohatých na apokrinné žľazy, najčastejšie v axilárnej, ingvinálnej a anogenitálnej oblasti. Etiológia HS doteraz nie je úplne objasnená. Predpokladá sa, že ide o ochorenie, pri ktorom hrá úlohu viacero vnútorných a vonkajších faktorov, ako je genetická predispozícia jedinca, dysregulácia imunitného systému, hormonálna dysregulácia, fajčenie, obezita, mechanické trenie, stres a zmeny bakteriálnej flóry kože. Tieto faktory podmieňujú vznik folikulárnej oklúzie, od ktorej sa odvíja ďalší priebeh ochorenia, vzniká dilatácia, ruptúra folikulu a akútna zápalová odpoveď kože [1]. V posledných rokoch sa ukazuje, že HS má rôzne fenotypy, ktoré majú inú závažnosť, priebeh ochorenia aj prognózu [2]. Asociácia HS a chronických zápalových ochorení čreva (IBD) bola prvý krát popísaná už v roku 1991 [3]. Ich asociácia sa ukazuje ako štatisticky signifikantná, aj keď viaceré práce podporujú výraznejšiu incidenciu Crohnovej choroby (CD), ako ulceróznej kolitídy (UC) u pacientov s HS. Cieľom tejto práce je v skupine 241 pacientov s HS identifikovať pacientov so súčasným výskytom IBD v podmienkach Slovenska so zameraním aj na možné fenotypové odlišnosti. V práci samostatne analyzujeme pacientov, ktorí boli na dermatologickú ambulanciu odoslaní gastroenterológom, pre možnú zvýšenú incidenciu HS u pacientov s IBD ako u pacientov s HS v bežnej populácii.
Metodika
Retrospektívnou analýzou dát ambulancie biologickej liečby Dermatovenerologickej kliniky UN Martin sme analyzovali spolu 257 pacientov, ktorí navštívili ambulanciu za obdobie 05/2017–05/2021 pre konzultáciu ochorenia hidradenitis suppurativa. Z uvedenej skupiny sme vylúčili 16 pacientov pre nekompletné údaje v dokumentácii. Následne u pacientov s IBD a HS boli hodnotené základné epidemiologické údaje ako vek nástupu ochorenia (HS a IBD), rodinná anamnéza so zameraním na HS a IBD, anamnéza akné, výskyt pilonidálneho sínusu, výskyt disekujúcej celulitídy kapilícia, lokalizáciu prejavov, závažnosť ochorenia vyjadrenú v Hurley skóre, abúzus fajčenia, obezita a iné možné asociované komorbidity. V skupine pacientov s IBD a HS sme sledovali, kto pacienta odoslal, či dermatológ, alebo gastroenterológ. V skupine pacientov HS a IBD sme hodnotili anamnézu používania biologickej liečby.
Výsledky
Z celkového počtu vyšetrených pacientov 241 malo v čase dermatologického vyšetrenia gastroenterológom potvrdené chronické zápalové ochorenie čreva (IBD) 14 (5,8 %) pacientov, z toho 13 (92,9 %) pacientov malo CD a 1 (7,1 %) pacient mal UC. Z celkového počtu pacientov s HS a IBD bolo 8 (57,14 %) mužov a 6 (42,86 %) žien. Rodinná anamnéza bola pozitívna u 1 pacienta, ktorého brat mal CD. Fajčiarov a bývalých fajčiarov bolo v sledovanej skupine 8 (57,14 %) pacientov. Ani jeden pacient nemal anamnézu ťažkej formy akné a disekujúcej celulitídy kapilícia. Folikulitída sa vyskytovala u 5 (35,71 %) pacientov. Najviac pacientov, 8 (57,14 %) malo potvrdený stupeň závažnosti ochorenia Hurley I, Hurley II mali 4 (28,57 %) pacienti a 2 (14,29 %) pacienti mali potvrdený stupeň Hurley III. Čo sa týka počtu lokalizácií, 1–2 postihnuté lokalizácie mali 8 (57,14 %) pacienti, 3–4 postihnuté oblasti mali 4 (28,57 %) pacienti, 4 a viac lokalít mali 2 (14,29 %) pacienti. Nadváhou alebo obezitou s Body mass index (BMI) nad 25 kg/m2 trpelo v sledovanej skupine 6 (42,86 %) pacientov. Ako prvé sa manifestovalo črevné ochorenie u 2 (14,29 %) pacientov, u 10 (71,43 %) pacientov sa ako prvá manifestovala HS a 2 (14,29 %) pacienti udávali vznik ložísk v rovnakom časovom období ako vznik IBD. Gastroenterológom bolo odoslaných 8 (57,14 %) pacientov, z toho 3 (21,43 %) z iného centra biologickej liečby ako z UN Martin. Všetci pacienti odoslaní od gastroenterológa mali anamnézu používania biologickej liečby, 8 (57,14 %) z nich používalo biologickú liečbu v čase konzultácie HS. Z komorbidít pacientov sme zaznamenali u 1 pacienta autizmus a epilepsiu, u 1 pacienta Downov syndróm, psychiatrické komorbidity (1× schizofrénia, 1× atypická depresia, 1× depresia), z asociovaných ochorení 1× pyoderma gangrenosum, 1× psoriáza, 1× urtikária, 2 pacienti mali ťažký priebeh zápalového ochorenia (u 1 IBD a u 1 ťažká forma HS) s rozvojom monoklonálnej gamapatie s neurčitým významom (MGUS) (tab. 1).
Diskusia
V našej práci sme potvrdili súčasný výskyt HS a IBD u 14 (5,8 %) pacientov, s výsledným percentuálnym zastúpením 5,39 % pre CD a 0,41 % pre UC. V porovnaní prevalencia IBD v bežnej populácii severnej Európy sa pohybuje medzi 0,41 a 0,74 %, jednotlivo pre CD v rozmedzí 0,14 a 0,32 % a pre UC v rozmedzí 0,24 a 0,41 % [4–7]. Literárne práce podporujú výrazne vyššiu asociáciu CD a HS v porovnaní s HS a UC [8,9]. Niektoré z prác asociácie HS a UC ich asociáciu nepotvrdili, rovnako ako v našej sledovanej skupine sa incidencia pohybovala v rovnakom zastúpení [9]. Americká populačná štúdia dokázala, že 2 % pacientov s HS majú súčasne CD, je však nutné upozorniť aj na možné etnické rozdiely [10]. Dánska štúdia potvrdila len 0,8 % pacientov s CD v skupine 7 732 pacientov s HS [11]. Multicentrická štúdia z 3 univerzitných centier na 1 074 pacientov potvrdila asociáciu CD u 2,5 % pacientov s HS a prevalenciu UC u 0,8 %, celková asociácia IBD dosiahla 3,3 % [8]. Viaceré štúdie poukazujú na možné rozdiely zastúpenia CD v skupine pacientov s HS a na zastúpenie HS v skupine pacientov s CD. Holandská skupina publikovala 2 práce, v pilotnej štúdii na vzorke 156 pacientov, kde preukázali výskyt HS u 16 % pacientov s IBD, v následnej štúdii na základe anamnestického dotazníka na vzorke 1 093 pacientov s IBD potvrdili HS až u 23 % pacientov. Pre uvedené dáta, sme v našej práci z celkového počtu pacientov HS-IBD rozdelili pacientov na tých, ktorí boli odoslaní od gastroenterológa (64,3 %), a na pacientov, u ktorých sme v rámci dermatologického vyšetrenia zaznamenali asociáciu na základe anamnestických údajov (35,7 % pacientov).
Pri sledovaní fenotypových odlišností sme v našej sledovanej skupine u žiadneho z pacientov nepozorovali výskyt viacerých ochorení folikulárnej tetrády, rovnako ani rodinná anamnéza IBD a HS nebola významná. Z celkového počtu HS-IBD dominovali muži v pomere 8: 6. Iné práce rozdiely v pohlaví nepozorovali a ako v populácii HS pacientov aj tu dominovalo ženské pohlavie [8,12]. Nadváhu alebo obezitu s BMI > 25 sme potvrdili u 6 pacientov s HS-IBD, fajčiarov a exfajčiarov bolo 57,14 % pacientov. Fajčenie a nadváha sa ukazujú ako spoločné spúšťacie faktory, na ktoré upozorňujú aj Lukach et al ako na významné rizikové faktory vzniku HS u pacientov s IBD. Okrem uvedených rizikových faktorov autori poukazujú na vyšší výskyt HS u pacientov s lokalizáciou IBD perianálne a v iloekolonickej lokalizácii [12].
Iné významné rozdiely v závažnosti ochorenia, lokalizácie kožných lézií oproti publikovaným dátam sme nenašli. Deckers et al [8] vo svojej multicentrickej prierezovej štúdii sledovali odlišnosti fenotypu HS pri súčasnom IBD a samotnej HS. Autori zistili, že pacienti s oboma ochoreniami boli menej často obézni (14 vs. 31,4 %), čo môže byť vysvetlené malnutríciou, zníženým apetítom a stratou hmotnosti u pacientov s IBD. Rozdiely v pohlaví, závažnosťou HS, fajčením cigariet a rodinnou anamnézou zistené neboli.
V našej sledovanej skupine sa ako klinicky relevantné ukazujú údaje o vzájomných asociovaných ochoreniach. V našom súbore pacientov až 50 % malo ochorenie, ktoré sa vyskytuje súčasne pri IBD aj pri HS. Prítomnosť obidvoch ochorení dominuje u detí s Downovým syndrómom, ukazuje sa aj možná asociácia s autizmom a epilepsiou [13–15]. Spoločnými komorbiditami ochorenia sú aj pyoderma gangrenosum, psoriáza a psychiatrické komorbidity [13,16]. Závažný priebeh HS alebo CD môže viesť k monoklonálnej gamapatii a tú sme pozorovali u 2 pacientov.
HS aj IBD majú podobné klinické prejavy, ktoré sa vyznačujú sterilnými abscesmi v perianálnej oblasti, tvorbou sínusových traktov a jaziev (obr. 1–3) [1]. Klinické rozdiely medzi HS a mimočrevnou IBD niekedy môžu byť len minimálne, rovnako histologický obraz ochorení sa nemusí výrazne odlišovať, kedy môžeme pozorovať granulomatózny zápal a lymfoidnú folikulitídu. Najčastejším diagnostickým problémom je perianálna choroba, ktorá je častokrát považovaná za IBD, naopak izolované zápalové nodozity nie sú považované za HS len za mimočrevné prejavy IBD [17]. Indikácie na MR vyšetrenie panvy pri HS nie sú jasne stanovené. Všeobecne sa MR realizuje u ťažších prípadov na určenie rozsahu ochorenia a ako kontrola efektu liečby. Správna diagnostika anoperineálneho postihnutia HS je podstatná v dvoch prípadoch. Prvý prípad tvoria pacienti s CD a neznámou HS, kedy rádiológ podľa MR vyšetrenia môže suponovať HS ako ochorenie zapríčiňujúce zmeny v anoperineálnej oblasti. HS sa často primárne prejaví ako izolované anoperineálne postihnutie a u pacientov s oboma diagnózami, sú zmeny pripisované primárne CD. V druhom prípade, s anoperineálnym postihnutím oboma ochoreniami, je pre liečbu dôležité, ktoré zmeny možno priradiť k HS, a ktoré k CD. V MR obraze existuje široké spektrum prejavov anoperineálneho postihnutia pri HS, ktoré sa čiastočne prelínajú so zmenami pri postihnutí pri CD. Zdá sa, že na základe kombinácie nálezov je možné určiť príčinné ochorenie týchto zmien. Známky zvyšujúce pravdepodobnosť diagnózy HS predstavujú obojstranné postihnutie, podkožný edém a tvorba granulómov. Zároveň sa abscesy a granulómy pri HS vyskytujú vo väčšom počte, zvyknú byť menšie a koalescenčné. Naopak dôležitú rozlišovaciu známku v prospech diagnózy CD predstavuje zhrubnutie steny rekta. Prítomnosť fistúl je častejšia u pacientov s CD a častejšie komunikujú s análnymi sfinktermi. Dôležitá rozlišovacia známka je aj lokalita, pričom pri HS je významne častejšie postihnutá oblasť predného perinea, inguín a/alebo sakrálnej a gluteálnej oblasti (obr. 4) [18].
Spoločnými znakmi IBD a HS je imunitná dysregulácia, pri ktorej sa vyskytujú cytokínové abnormality, ako je zvýšenie hladiny interleukínu 1 (IL-1), IL-6, IL-17, IL-23 a TNF-alfa [19–21]. Ďalšími spoločnými charakteristikami sú genetická predispozícia, podobné imunologické cesty a porucha črevnej mikrobioty. Boli identifikované gény ako SULT1B1 a SULT1E1, ktoré sú asociované s obidvoma ochoreniami. Porucha črevnej mikrobioty môže mať za následok systémovú poruchu imunity a nové dôkazy tiež naznačujú možný vplyv na kožný mikrobióm [22]. Táto úzka súhra medzi poruchou črevnej mikrobioty, cytokínmi a kožnými ochoreniami bola označená ako teória osi črevo–koža[23]. Nie menej dôležitým faktom je efektivita anti-TNF alfa liečby u obidvoch ochorení. V našej sledovanej skupine sme v čase dermatologického vyšetrenia zaznamenali anamnézu užívania biologickej liečby u 85,71 %. U pacientov na biologickej liečbe HS vznikla v čase vzniku IBD alebo v priebehu ochorenia. Z tohto pohľadu je nutné pri hodnotení etiológie HS myslieť aj na možnú paradoxne (biologickou liečbou) indukovanú HS [24]. Klinické dáta o vzniku prvých nodozít na koži častokrát v dokumentácii absentujú alebo sú považované za asociované prejavy pri IBD. Pred samotným nastavením na systémovú a biologickú liečbu u pacientov s IBD by sme sa mali zamerať na klinické vyšetrenie kože a anamnézu zápalových nodozít v oblasti axíl, inguín submamárne a v gluteálnej oblasti. Rovnako dermatologické vyšetrenie pacienta s HS by malo obsahovať odobratie anamnézy zameranej na prítomnosť respektíve možný rozvoj IBD. V prípade fistúl v perianálnej oblasti by sme mali konzultovať gastroenterológa a v prípade nutnosti doplniť ďalšie potrebné vyšetrenia.
Záver
Naša práca potvrdila významne vyššiu incidenciu CD u pacientov s HS v porovnaní s jej výskytom v bežnej populácii. Fajčenie a obezita sa ukazujú ako spoločný spúšťač a sú rizikové pre rozvoj HS u pacientov s IBD. Skúmanie spoločných asociovaných ochorení, spoločných genetických prediktorov, budú cieľom ďalšieho výskumu. Liečba HS u pacienta s CD je založená na úzkej spolupráci gastroenterológa, dermatológa a chirurga. Biologická liečba skupiny anti-TNF alfa môže obidve ochorenia potláčať, ale musíme myslieť aj na fakt, že môže HS paradoxne indukovať. Limitáciou našej práce je retrospektívna analýza dát, malý počet pacientov a chýbajúce dáta z porovnávacej skupiny pacientov s IBD v našej populácii.
ORCID autorů
K. Vorčáková ORCID 0000-0001-8851-2809,
M. Vorčák ORCID 0000-0002-1117-2356.
Doručené/Submitted: 12. 6. 2021
Prijaté/Accepted: 15. 7. 2021
MUDr. Karolína Vorčáková, PhD.
Dermatovenerologická klinika
JLF UK a UN Martin
Kollárova 2
036 59 Martin
karolina.vorcakova@gmail.com
Literatúra
1. Chen WT, Chi CC. Association of hidradenitis suppurativa with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol 2019; 155(9): 1022–1027. doi: 10.1001/jamadermatol.2019.0891.
2. Martorell A, Jfri A, Koster SB et al. Defining hidradenitis suppurativa phenotypes based on the elementary lesion pattern: results of a prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020; 34(65): 1309–1318. doi: 10.1111/jdv.16183.
3. Ostlere LS, Langtry JA, Mortimer PS et al. Hidradenitis suppurativa in Crohn’s disease. Br J Dermatol 1991; 125(4): 384–386. doi: 10.1111/j.1365-2133.1991.tb14178.x.
4. Hein R, Köster I, Bollschweiler E et al. Prevalence of inflammatory bowel disease: estimates for 2010 and trends in Germany from a large insurance-based regional cohort. Scand J Gastroenterol 2014; 49(11): 1325–1335. doi: 10.3109/00365521.2014.962605.
5. Rubin GP, Hungin AP, Kelly PJ et al. Inflammatory bowel disease: epidemiology and management in an English general practice population. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14(12): 1553–1559. doi: 10.1046/j.1365-2036.2000.00886.x.
6. Büsch K, Ludvigsson JF, Ekström-Smedby K et al. Nationwide prevalence of inflammatory bowel disease in Sweden: a population-based register study. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39(1): 57–68. doi: 10.1111/apt.12528.
7. Jacobsen BA, Fallingborg J, Rasmussen HH et al. Increase in incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in northern Denmark: a population-based study, 1978–2002. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18(6): 601–606. doi: 10.1097/00042737-200606000-00005.
8. Deckers IE, Benhadou F, Koldijk MJ et al. Inflammatory bowel disease is associated with hidradenitis suppurativa: results from a multicenter cross-sectional study. J Am Acad Dermatol 2017; 76(1): 49–53. doi: 10.1016/j.jaad.2016.08.031.
9. Shalom G, Freud T, Yakov GB et al. Hidradenitis suppurativa and inflammatory bowel disease: a cross-sectional study of 3,207 patients. J Invest Dermatol 2016; 136(8): 1716–1718. doi: 10.1016/j.jid.2016.04.003.
10. Garg A, Hundal J, Strunk A. Overall and subgroup prevalence of Crohn disease among patients with hidradenitis suppurativa a population-based analysis in the United States. JAMA Dermatol 2018; 154(7): 814–818. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.0878.
11. Egeberg A, Jemec GB, Kimball AB et al. Prevalence and risk of inflammatory bowel disease in patients with hidradenitis suppurativa. J Invest Dermatol 2017; 137(5): 1060–1064. doi: 10.1016/j.jid.2016.11.040.
12. Lukach AJ, Saul MI, Ferris LK et al. Risk factors for hidradenitis suppurativa in patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2018; 63(3): 755–760. doi: 10.1007/s10620-018-4919-5.
13. Scheinfeld N. Diseases associated with hidranitis suppurativa: part 2 of a series on hidradenitis. Dermatol Online J 2013; 19(6): 18558.
14. Lee M, Krishnamurthy J, Susi A et al. Association of autism spectrum disorders and inflammatory bowel disease. J Autism Dev Disord 2018; 48(5): 1523–1529. doi: 10.1007/s10803-017-3409-5.
15. Souto-Rodríguez R, Barreiro-de-Acosta M, Domínguez-Muñoz JE. Down’s syndrome and inflammatory bowel disease: is there a real link? Rev Esp Enferm Dig 2014; 106(3): 220–222.
16. Bernstein CN, Hitchon CA, Walld R et al. Increased burden of psychiatric disorders in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2019; 25(2): 360–368. doi: 10.1093/ibd/izy235.
17. van der Zee HH, Horvath B, Jemec GB et al. The association between hidradenitis suppurativa and Crohn’s disease: in search of the missing pathogenic link. J Invest Dermatol 2016; 136(9): 1747–1748. doi: 10.1016/j.jid.2016.05.102.
18. Monnier L, Dohan A, Amara N et al. Anoperineal disease in Hidradenitis Suppurativa : MR imaging distinction from perianal Crohn’s disease. Eur Radiol 2017; 27(10): 4100–4109. doi: 10.1007/s00330-017-4776-1.
19. Schlapbach C, Hänni T, Yawalkar N et al. Expression of the IL-23/Th17 pathway in lesions of hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 2011; 65(4): 790–798. doi: 10.1016/j.jaad.2010.07.010.
20. Duerr RH, Taylor KD, Brant SR et al. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science 2006; 314(5804): 1461–1463. doi: 10.1126/science.1135245.
21. Yang Y, Owyang C, Wu GD. East Meets West: the increasing incidence of inflammatory bowel disease in Asia as a paradigm for environmental effects on the pathogenesis of immune-mediated disease. Gastroenterology 2016; 151(6): e1–e5. doi: 10.1053/j.gastro.2016.10.034.
22. Schwarz A, Bruhs A, Schwarz T. The short-chain fatty acid sodium butyrate functions as a regulator of the skin immune system. J Invest Dermatol 2017; 137(4): 855–864. doi: 10.1016/j.jid.2016.11.014.
23. O’Neill CA, Monteleone G, McLaughlin JT et al. The gut-skin axis in health and disease: a paradigm with therapeutic implications. Bioessays 2016; 38(11): 1167–1176. doi: 10.1002/bies.201600008.
24. Vorčáková K, Horáková M, Péč J. Anti-TNF alpha-induced immune-mediated skin adverse reactions resolved by switching to ustekinumab. Gastroent Hepatol 2019; 73(6): 496–500. doi: 10.14735/amgh2019496.
Článek byl uveřejněn s laskavým svolením redakce Gastroenterologie a hepatologie
